視覺神經細胞電生理技術研究進展

邢家銘 嚴興科 馬重兵 盛雪燕 朱田田 韓雅迪

神經系統對機體內外環境的輸入和輸出信息是由神經元的動作電位（action potential，AP）所攜帶的〔1〕。 神經電生理活動是神經細胞傳遞信息的主要方式，其波形、幅度、頻率不僅表達了單個神經細胞本身的生理狀態，還攜帶了細胞群體之間溝通交互的相關信息〔2〕。神經細胞電生理技術是對群體神經細胞的電生理活動進行高精度、高通量、實時性檢測的技術，通過該技術可獲得神經細胞狀態、功能及相互作用的機制，還可探索神經元的反應性和神經元對信息的調節機制。神經細胞電生理技術主要包括：膜片鉗技術（patch clamp recording technique，PCRT）和在體多通道微電極陣列神經信號技術（In vivo multi-channel microelectrode array for neural signal recording technique，M-NEMEA）。這兩種技術都可以對神經元群體開展全面、準確、實時、同步的電生理信號檢測，從而為進一步揭示神經信號的傳遞、編碼與解碼的本質提供了技術上的支持〔3〕。但兩種技術各有自身的技術特點和使用范圍。膜片鉗技術對測試電極要求高，不利于長時間連續記錄；而在體多通道微電極陣列神經信號技術是采用細胞外記錄的方法來檢測神經元群的同步電活動，可長期無損檢測細胞電生理活動，并通過高通量通道，把具有電活性細胞構成的神經網絡中獲得的數據傳輸出來〔4〕。目前，神經細胞電生理技術已經用于視覺機制的研究，取得了一些成果，現綜述如下。

1 細胞膜片鉗技術

1.1 PCRT起源及發展

膜片鉗技術是一種記錄通過離子通道的電流來反映細胞膜單一的或多個的離子通道分子活動的技術。應用膜片鉗技術可以直接觀察和分辨單離子通道電流及其開閉時程、區分離子通道的離子選擇性，同時可以發現新的離子通道及亞型，并能在記錄單細胞電流和全細胞電流的基礎上進一步計算出細胞膜的通道數和開放概率，還可以研究某些胞內或胞外物質對離子通道開閉及離子通道電流的影響。該技術通過微電極與細胞膜之間形成緊密接觸的方法，采用電壓鉗或電流鉗對生物膜上離子通道的電活動進行微電技術的記錄。該技術經過不斷的創新和發展，已成為研究神經系統相關問題的最為主要的方法。

上世紀30年代美國生理學家Hyde發明了微電極，通過微電極來記錄細胞在電或化學的刺激下的電活動。到40年代，以Hodgkin為代表的學術研究小組以槍烏賊的軸突為標本進行研究，在動作電位領域，奠定了神經信息的傳導理論的基礎。1957年以Cole和Hodgkin為代表的研究小組發展了微電極技術，創立了電壓鉗技術。此技術可以對神經活動中的相關離子活動進行精確地測量。膜片鉗技術于1976年被德國科學家 Neher和 SaKmann建立〔5〕，并且在 1981年得到了完善，從此對生命科學中電生理的研究起了巨大的推動作用。這是人類首次記錄到的單通道的離子電流。1980年Sigworth 等在電極內施加 5～50 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）的負壓吸引，實現了單根電極既鉗制膜片電位又記錄單通道電流的突破。 1981 年 Hamill、Marthy、Neher、Sakmann 和 Sigworth等五人在總結膜片鉗的基礎上對其進行了重大改進，并完善了游離膜片技術和全細胞記錄技術，從而使膜片鉗技術走向成熟。1983年10月，SaKmann和Neher主編的《Single-Channel Recording》一書問世，對當時的膜片鉗技術進行了全面、系統的總結。從此奠定了膜片鉗技術的里程碑。1995年《Single-Channel Recording》一書再版，增添了大量膜片鉗技術的新內容，成為目前膜片鉗技術研究領域的最經典著作。

1.2 PCRT的技術特點

經典PCRT作為目前研究細胞電生理的金標準，具有信息含量大，對細胞膜通道電流記錄的分辨率高等優點，研究人員將其應用于離子通道離子的選擇性、動力學行為、通道類型選擇性、記錄離子通道的數量和開放概率等方面的研究，在神經科學的研究中發揮了重要的作用。但膜片鉗技術自身存在一些無法避免的缺點，例如每次操作只能針對單個細胞，通量低，不能對細胞之間以及整個細胞網絡之間的通信進行記錄，不能方便地對細胞內液進行換取。在測量時，因為通道表達的不足而引起測量數據的不同，需反復進行實驗，并對操作者操作技術要求高，要求技術人員操作時十分謹慎，在顯微鏡下手動完成吸附、加液、換藥、測量等一系列工作〔6〕。

1.3 PCRT在視神經細胞的研究及應用

隨著腦膜片鉗技術的發展成熟，80年代后，研究人員將該技術應用于視皮層發育可塑性方面的研究。利用該技術，人們發現了突觸傳遞的長時程增強（long-term potentiation，LTP）現象，即對突觸的傳入纖維予某種特殊形式的電刺激后，突觸傳遞的效能即在數秒內增強，并且這種增強效果可以維持數小時到數周。裘晟等〔7〕由此解釋視皮層功能柱的增寬和眼柱優勢的漂移現象，并通過LTP的誘發率衡量視皮層的可塑性，誘發率高則說明視皮層可塑性強，誘發率低則說明其可塑性低。王宗華等〔8〕采用視網膜切片膜片鉗全細胞記錄技術，獲得了7～30 d Wistar大鼠視網膜神經節細胞的膜片鉗全細胞記錄。發現Wistar大鼠隨著發育，視網膜神經節細胞（RGCs）發生了明顯的變化，表現為興奮性提高，睜眼前組和睜眼后組差異顯著。去極化脈沖誘發其產生的動作電位有3種形式：單峰型、瞬變型、持續型。伴隨著視覺的發育，單峰型逐漸減少，持續型逐漸增加，在細胞成熟時只可見到瞬變型和持續型。表明，隨著發育，Wistar大鼠睜眼后的形覺刺激可促進RGCs膜學特性的成熟，并且膜學特性和年齡變化有密切的關系。曾玉曉等〔9〕采用出生后0 d Long Evans大鼠，取 RGCs細胞，分別于培養后第1天、第4天、第7天3個時間點觀察細胞形態，并行膜片鉗全細胞記錄研究其靜息膜電位（resting membrane potential,RMP）和動作電位（AP）的閾值、幅度及波寬。結果顯示，培養1 d的RGCs不易誘發AP，多數細胞需要增加刺激強度后方可誘發AP，培養4 d時絕大多數RGCs給予20 pA的刺激即可誘發AP；培養7 d時，雖然容易誘發AP，但由于此時細胞存活狀態較差，部分細胞給予不同強度的刺激，均不能誘發出AP。從而表明RGCs形態和功能的最佳培養時期為出生后第4天。涂婭莉等〔10〕采用腦片膜片鉗全細胞記錄技術和細胞內生物素標記相結合的方法，對大鼠不同發育階段視皮層神經元電生理與形態學的特性進行研究，實驗主要觀察神經元電生理和形態學特性的變化與年齡的同步化程度，結果表明，在大鼠的視覺發育過程中，視皮層神經元功能的成熟表現為形覺刺激以及局部神經元網絡的整合作用下的視覺依賴性突觸的形成和重新分布。在視覺發育可塑性的關鍵期內，視皮層神經元形態和電生理特性的變化與年齡的同步化程度大于皮層下結構。高朋芬等〔11〕用膜片鉗全細胞記錄法研究大鼠視覺發育可塑性關鍵期內視皮層LTP與大鼠年齡及視覺經驗的關系，研究視覺經驗依賴性可塑性的突觸機制和細胞機制，結果表明：①視皮層LTP反映了生理狀態下視皮層經驗依賴性可塑性。睜眼前視皮層大多數突觸的可塑性處于潛伏狀態，而睜眼后形覺刺激激發了視皮層突觸的可塑性。②大鼠視覺發育可塑性關鍵期內低頻刺激視皮層Ⅳ層伴隨突觸后去極化所誘發的LTP是NMDA受體依賴性的，但視皮層Ⅳ層水平聯系突觸中存在不被100 μmol/LAPV阻斷的LTP。王昌鵬等〔12〕采用膜片鉗全細胞記錄技術對視覺發育可塑性關鍵期終止前后，正常大鼠視皮層α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）受體介導的興奮性突觸后電流進行了研究，發現視覺發育可塑性關鍵期從高峰到成年階段，大鼠視皮層神經元被動膜學特性無明顯變化，AMPA受體電流幅值隨發育逐漸增加，關鍵期終止時達頂峰；突觸后AMPA受體的功能變化可能參與了視覺發育可塑性關鍵期的終止過程。金洲等〔13〕采用膜片鉗全細胞記錄的方法研究Sprague-Dawley（SD）大鼠初級視皮層第Ⅱ/Ⅲ層內部側向突觸聯系可塑性發育變化的動態過程。采用Pairing Stimulation的方法，分別在初級視皮層第Ⅱ/Ⅲ層和第Ⅳ對位于第Ⅱ/Ⅲ層的神經元進行長時程增強效應的誘導，結果表明水平方向的突觸聯系強度和水平方向的輸入對垂直方向的突觸聯系的作用都受到發育的調控。第Ⅱ/Ⅲ層內部水平輸入對于垂直方向的輸入具有雙重作用，這種雙重作用可能涉及神經網絡形成過程中競爭機制，也可能涉及視覺功能柱的形成。孟凱等〔14〕采用膜片鉗全細胞記錄結合顯微鏡直視細胞技術研究生后早期大鼠視皮層Ⅱ/Ⅲ層椎體神經元的電生理特性，研究出生后早期大鼠視皮層Ⅱ/Ⅲ層椎體神經元的被動和主動電學特性及動作電位的發放特征，結果表明：出生后11～13 d大鼠視皮層的椎體神經元的電學特性與成年大鼠不完全相同，大多數神經元表現出規則放電形式，但放電頻率的適應程度小。秦偉等〔15〕采用膜片鉗全細胞記錄技術記錄出生后14、21、28 d正常、雙眼形覺剝奪和去除剝奪大鼠視皮層神經元興奮性突觸后電流。發現，視覺發育可塑性關鍵期內，視覺經驗可調制視皮層神經元的突觸可塑性，隨著視覺的發育，正常大鼠視皮層神經元的γ-氨基丁酸受體介導的抑制性突觸傳遞增強，雙眼形覺剝奪抑制在恢復視覺輸入后可以逆轉〔16〕。 邢詠新等〔17〕對 Wistar大鼠睜眼前初級視皮層2/3層椎體神經元突觸AMPA介導的微小興奮性突觸后電流（mEPSCs）的測定分析，采用紅外可視膜片鉗技術研究突觸自身穩態可塑性在生后早期初級視皮層的作用特點。結果顯示，大鼠初級視皮層2/3層椎體神經元介導的mEPSCs的波幅成上升趨勢。從而表明在大鼠睜眼前初級視皮層2/3層椎體神經元存在突觸自身穩態可塑性調節機制，其作用特點不同于睜眼后。范惠民等〔18〕對正常組和雙眼形覺剝奪組的61只Wistar大鼠制作腦片并獲得膜片鉗全細胞記錄，研究形覺剝奪對發育過程中視皮層神經元突觸電生理的影響，結果雙眼形覺剝奪組和正常組相比，輸出抗阻顯著增高（P＜0.01），靜息電位較為去極化（P＜0.01），興奮性突觸后電流（EPSCs）峰值顯著降低（P＜0.01），從而表明雙眼形覺剝奪可在一定程度上影響神經元的突觸傳導功能。張衛鵬等〔19〕應用膜片鉗全細胞記錄技術，研究發育期大鼠視皮層突觸功能活動及發育期大鼠視皮層脈沖時間依賴的突觸可塑性、視皮層經驗依賴的可塑性、視覺經驗在視皮層神經元突觸發育過程的作用，以及異常視覺經驗狀態下視皮層突觸功能狀態的改變。結果發現：生后早期視皮層2/3層神經元及突觸發育處于相對不成熟狀態，隨著發育成熟，視覺經驗在這一過程中起了關鍵作用；突觸傳遞效能的變化依賴于突觸前后的聯合脈沖刺激，脈沖時間前與后的順序設定決定了突觸傳遞效能的變化方向；外界視覺經驗異常或受到干擾時，可影響視皮質神經元信息呈遞，下降的信息傳遞可能間接影響了高級中樞的信息整合，但發育期雙眼剝奪的視皮層神經元突觸可塑性并不比健康組降低反而提高。

2 在體多通道微電極陣列神經細胞信號采集技術

2.1 M-NEMEA的起源及發展

在體多通道同步記錄技術是采用細胞外記錄的方法來檢測神經元群的同步電活動。該系統包括微電極陣列、數據采集和分析系統。應用這一技術可同步記錄多個腦區的大量神經元的電活動，研究不同腦區的神經元放電在時間和空間上的聯系，進而通過分析神經元的放電模式來研究大腦對外部事件的編碼機制〔20〕。

多通道在體記錄技術，能在自由活動的動物腦內，觀察和記錄大腦局部區域幾十個、上百乃至上千個神經元的活動狀況，是目前作為分析群體神經元在網絡水平編碼機制的有效工具〔21〕。John C Lilly在1949年采用多電極陣列植入的方法研究靈長類的行為和神經元的放電關系，利用了25個微電極記錄到了610個神經元的放電〔22〕。在20世紀中期，研究人員用毛細玻璃管拉制了玻璃微電極。玻璃微電極的發明，使研究者可以將電極尖端插入神經細胞內，記錄細胞體或軸突、樹突內的電位變化，推動了神經電生理學細胞水平的研究。20世紀70年代末和80年代初，計算機被引入神經科學領域，多通道技術得到了迅速的發展。除了毛玻璃管電極外，研究者采用絕緣的金屬絲制作電極，將其植入大腦組織，每個暴露的金屬絲尖端可以記錄多個動作電位，一束金屬絲可以同時記錄大量單細胞動作電位，金屬絲做為電極一直沿用至今，作為研究細胞外動作電位檢查的主要方法。但金屬絲制作方法復雜，不易操作，質量也難以得到保障。近年來，以半導體硅為材料的多記錄點位電極陣列技術得到迅速發展，解決了金屬電極產品成功率低和重復性低的問題。該電極具有體積小、記錄點多、結構形式多樣化、性能穩定可靠等優點，將該電極植入大腦組織后，對神經細胞的損傷小并可同時記錄上百個記錄點的場電位和神經細胞的動作電位。該電極已成功應用于神經電生理的研究中〔23〕。

2.2 M-NEMEA的技術特點

M-NEMEA通過離體神經網絡活動的多通道電生理同步檢測的方法，可研究神經網絡群體特征的電生理特性，是目前研究神經網絡發育和功能特征的重要方法。隨著計算機技術的發展和微加工技術的提高，微電極陣列技術已經廣泛應用于離體培養神經網絡放電模式的檢測中，從而為研究神經突觸的可塑性，神經網絡功能連接的形成與再生，以及神經網絡發育的規律及生理節律提供了技術支持和保障。目前用于體外神經網絡電生理檢測的微電極陣列及多通道電生理檢測系統多購自國外廠家，具有軟件操作界面人性化，系統做工精良，系統穩定，處理功能強大等優點，但也存在不足。例如購買價格昂貴；易損耗，微電極陣列（microelectrode array,MEA）重復利用率低，多次使用后，表面電極材料會被損耗，影響信號記錄；商業化系統的功能相對固定，不易進一步升級，不能完全滿足實驗室實驗需求〔24〕。

2.3 M-NEMEA在視神經細胞的研究及應用

M-NEMEA作為細胞外記錄的方法，通過對神經元群同步電活動的檢測，可以同時采集大量細胞的動作電位的詳細信息，從而為研究大腦神經細胞及細胞之間相互作用提供了重要的技術支持〔23〕，具有重要的意義。 Tusa 等〔25〕人利用微電極細胞外記錄的方法對貓初級視皮層感受野進行系統的繪測，繪制出皮層17區和視野的拓撲對應關系圖。陳昕等〔26〕采用玻璃微電極在貓的初級視皮層17區進行細胞外記錄，并結合光學成像法定位貓初級視皮層17區不同部位的視野拓撲的離心度，結果表明神經元的感受野的離心度與光學記錄到的結果十分接近，從而為大面積確定皮層細胞感受野在視野中的位置提供了快速和較準確的方法。史學鋒等〔27〕采用微電極陣列神經細胞信號采集技術對斜視性弱視貓行細胞電生理檢測，觀察視皮層21a區神經細胞眼優勢的相關變化，結果發現與正常組相比，模型組21a雙眼細胞比例明顯下降，在紋外視皮層斜視性弱視的病理不足更為明顯，神經細胞眼優勢明顯轉移至正常眼。姚軍平等〔28〕用微電極陣列神經細胞信號采集技術檢測22 d正常大鼠（Long Evans大鼠，下同）、22 d單眼剝奪大鼠、100 d正常大鼠、100 d單眼剝奪大鼠眼優勢柱的分布，結果發現22 d正常大鼠、100 d正常大鼠、100 d單眼剝奪大鼠視皮層眼優勢柱分布為對側眼優勢，22 d單眼剝奪大鼠視皮層眼優勢柱分布為同側眼優勢，表明正常視覺環境下發育的Long Evans大鼠，眼優勢柱分布為對側眼優勢，其在幼年期視皮層具有可塑性，在異常的視覺環境下可影響其眼優勢柱的分布；而在成年時，Long Evans大鼠視覺可塑性終止，異常的環境不能影響其眼優勢柱的分布。劉虎等〔29〕用微電極陣列神經細胞信號采集技術檢測斜視性弱視貓紋狀皮層細胞功能和放電水平，結果發現較正常組相比，模型組皮層細胞數量明顯減少，眼優勢未轉移；模型組與正常眼相比眼驅使皮層細胞的高端截止空間和最優勢空間頻率顯著下降，表明驅使皮層細胞的空間特性和兩眼拮抗作用是導致斜視性弱視的原因之一。謝芳等〔30〕用微電極陣列神經細胞信號采集技術記錄幼貓初級視皮層V1區峰電位信號和場電位信號，觀察眼優勢指數的變化，結果發現場電位和鋒電位的眼優勢指數呈正相關，表明雙眼視刺激的平衡程度直接影響神經元的整合作用。徐鵬景等〔31〕通過在體胞外記錄的方法研究視覺系統中二階信號和一階信號是由相同還是不同的通路來完成的。發現大多數膝外體細胞對二階信號存在調制反應，但反應強度低于一階信號，并且二階信號反應中的非線性成分與線性成分的比值高于一階信號反應，表明貓外膝體上一階信號和二階信號的處理可能是由兩類不同的傳遞通路來完成的。

丁娟等〔32〕將健康Wistar大鼠48只分2組進行不同目的研究。第一組健康Wistar大鼠24只分為4組，每組6只，除正常組外，其余各組在出生后14（P14）天制作右眼單眼形覺（MD）模型。采用細胞外記錄技術觀察各組視皮質II/III層突觸傳遞LTP誘發率，以及各組在高頻刺激（HFS）刺激后，興奮性突觸后電位（EPSP）及群峰電位的變化。結果表明，①各視皮質II/III層LTP誘發率正常P45天組最高（5/6），最低的為MDP90天組。②高頻刺激后EPSP斜率和群峰電位（PS）幅值不同時段與基礎突觸傳遞水平的比較：EPSP斜率和PS幅值在正常P45天組、正常P90天組HFS后0、30、60 min提高顯著（P＜0.01）。 同一時間點比較，HFS 后 30、60 min 各組 EPSP斜率以及PS幅值與基礎值之比，組間比較具有顯著性差異（P＜0.01）。從而表明大鼠皮質LTP誘發呈視覺依賴性，MD可降低剝奪眼對側視皮質LTP誘發率；EPSP斜率，PS幅值對高頻刺激的反應受年齡和異常視覺經驗影響，年齡越大，以及視覺經驗的異常（單眼形覺剝奪）會降低視皮質對高頻刺激的反應。第二組仍采用細胞外記錄技術觀察各組注藥后10、30、60、90 min對基礎突觸傳遞水平的影響。給藥90 min后，給予視皮層質Ⅳ層高頻刺激，觀察藥物對視皮質Ⅱ/Ⅲ層LTP誘導的影響。結果表明：①不同濃度天然藥物A對基礎突觸傳遞水平的影響：在MD對照組和正常組側腦室給予人工腦脊液（ACSF）后 10、30、60、90 min EPSP 斜率和 PS 幅值并無明顯變化，天然藥物A隨給藥時間延長能提高EPSP斜率和幅值，高劑量組更具有顯著性。②天然藥物A對高頻刺激誘導的Ⅱ/Ⅲ層LTP的影響：HFS 30、60 min后，EPSP斜率和PS幅值 MD高、低劑量給藥組、正常組高于 MD對照組（P＜0.01）。從而表明：天然藥物A側腦室注藥能提高MD成年大鼠視皮質Ⅱ/Ⅲ層基礎突觸傳遞水平，增強EPSP以及PS幅值，呈劑量依賴性加強HFS對視皮質Ⅱ/ⅢLTP的誘導，提高突觸傳遞效能。

3 結語

神經細胞電生理技術的出現使得高度并行的、自動化的離子通道研究成為可能，它可多點同時進行細胞內信號的測量，并結合多種測量技術研究細胞的電生理特性。目前，微電極神經信號技術已經能夠揭示視皮層功能的增寬和眼優勢柱的漂移現象，為形覺刺激促進視網膜神經細胞膜學特性成熟提供依據。神經細胞電生理技術的應用為視覺中樞傳導機制的研究提供了一種具有開發潛力的有效方法，并將促進視覺功能的修復和仿生視覺技術的快速發展。

M-NEMEA具有微型化、動態化、多參數和實時無損檢測的特點，該技術與PCRT結合測量，同時對視神經細胞內外情況進行有效分析，有助于科研人員更好地研究視覺中樞。將兩種技術相結合，通過雙通道膜片鉗記錄與分析神經細胞內外的電信號將對神經細胞電信號的研究起到重要作用。該技術在視覺中樞的基礎研究、視覺中樞相關疾病研究方面具有廣闊的前景。但現在關于神經電生理技術在視覺中樞的研究及應用相對比較少，還不能從更深的層次，更直觀地解釋視覺中樞的相關問題，例如在多通道神經細胞電信號檢測時動作電位的發放頻率、發放時間、影響因素等，都將成為進一步研究的熱點。

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