缺氧誘導因子-1在腫瘤細胞能量代謝中作用的研究進展

董雨晴

（中國醫科大學99期臨床醫學系，沈陽 110013）

缺氧誘導因子-1在腫瘤細胞能量代謝中作用的研究進展

董雨晴

（中國醫科大學99期臨床醫學系，沈陽 110013）

文章介紹缺氧誘導因子-1在腫瘤細胞能量代謝中作用的研究進展。

缺氧誘導因子-1；腫瘤；能量；代謝

腫瘤細胞的快速增殖和高代謝狀態導致腫瘤供血供氧相對不足，低氧成為腫瘤組織中的常見現象。腫瘤為了適應低氧環境，在能量代謝、血管生成、糖酵解、凋亡、浸潤和轉移等方面出現一系列的變化。缺氧誘導因子-1（HIF-1）是啟動這一系列代謝和生物學行為改變的一個重要因子。HIF-1有A亞基和β亞基組成，其中HIF-1A為HIF-1所特有，既是調節亞基也是活性亞基，決定HIF-1的活的關鍵環節[3]。

乳牙不僅是乳兒期、幼兒期和學齡期咀嚼器官的重要組成部分，對兒童的生長發育、正常恒牙列的形成等都起重要的作用。乳幼兒時期是生長發育的旺盛期，健康的乳牙有助于消化作用，有利于生長發育。正常的乳牙能發揮良好的咀嚼功能，給頜、顱底等軟組織以功能性刺激，進而有助于頜面部正常發育。若咀嚼功能低下，頜面的發育就會受到一定影響。乳牙對恒牙的萌出具有一定的誘導作用。乳牙過早喪失常致恒牙牙列不齊。乳牙萌出期和乳牙列期是兒童開始發音和學講話的主要時期，正常的乳牙列有助于兒童正確發音。此外，乳牙的損壞，尤其是上乳前牙的大面積齲或過早喪失，常常給兒童心理上帶來不良刺激。因此，重視和保護乳牙甚為重要，特別應認識到在乳牙萌出后即加以保護。消除乳牙是暫時性的、無關緊要的等錯誤觀點。所以，在孕期、哺乳期和幼兒時期都要注意食物營養。如果營養缺乏或營養不均衡，在牙齒萌出前的發育階段，將影響牙齒的結構、形態、生長時間以及牙齒對齲病的抵抗力。幼兒牙齒萌出之后，食物營養可通過牙髓組織和唾液成分對牙齒進行新陳代謝，食物本身的局部作用也會對幼兒牙齒的健康造成影響。隨著乳牙的逐漸萌出，先由家長代為刷牙，培養幼兒對刷牙的興趣，在家長的幫教和督促下逐漸掌握正確的刷牙方法與餐后漱口的習慣，為促進身體發育和有利于口性。

1 HIF-1的結構

HIF-1以異源二聚體的形成存在，由A亞基和β亞基組成，定位于染色體14q21-24和1q21，兩者均為螺旋-環-螺旋（bHLH）轉錄因子家族中的成員，具有PerARNT-Sim（PAS）結構域。bHLH和PAS結構域介導DNA的結合，并是兩個亞單位的二聚化所必須[1]。A亞單位上包括一個O2依賴降解結構域（ODDD），主要參與轉錄激活作用。HIF-1A是許多bHLH蛋白的共同亞單位,與穩定HIF-1及其二聚化有關。常氧狀態下，細胞合成的HIF-1受氧依賴性降解結構域降解，很難檢測到[2]，而在缺氧時則降解途徑被阻斷[3]，HIF-1A在胞漿內聚積、活化，并轉位至核內，HIF-lA表達增加。HIF-1β是HIF-1發揮生物學作用所必須的組成部分，當HIF-lA與HIF-1β結合形成有活性的HIF-1，再結合到靶基因的啟動子或增強子的缺氧反應元件（HRE）上，從而啟動靶基因的表達[4]。

2 HIF-1的生物學特性

在生理和病理條件下，HIF-1通過激活大量運氧基因及刺激血管生成、細胞增殖、細胞分化和代謝基因等來適應缺氧負荷[5]。缺氧狀態下，HIF-1A在胞漿內聚積、活化，轉位至核內與HIF-1β亞基形成有完整轉錄功能的HIF-1，在諸如CBP/p300等轉錄共激活因子的幫助下，啟動一系列下游靶基因的轉錄，從而產生對缺氧的適應。

3 HIF-1對腫瘤細胞能量代謝的作用

3.1 缺氧時腫瘤細胞的能量來源主要是糖酵解 為適應缺氧，腫瘤細胞的能量產物是在活化的HIF-1控制下，通過誘導葡萄糖轉運（GLUT1和GLUT3）及己糖激酶（HK1和HK2）和磷酸甘油酸激酶1（PGK1）促進糖酵解的產生[6-7]。雖然糖酵解時每分子葡萄糖產生的ATP比氧化磷酸化產生得少，但是誘導葡萄糖的攝取和糖酵解的協同作用可以快速產生能量。HIF-1也上調乳酸脫氫酶A（LDHA）[8]。丙酮酸激酶M2（PKM2）是另一種形式的蛋白激酶（PK），主要在胚胎和腫瘤細胞表達，催化糖酵解過程中不可逆反應的最后一步，被HIF-1依賴的缺氧誘導。

3.2 重塑線粒體減少耗氧量 導致氧耗下降的代謝程序重排使線粒體中細胞器重塑。在VHL缺陷的腎腫瘤細胞，HIF-1通過誘導Myc拮抗基因（MXI-1）阻礙線粒體生物合成，MXI-1干擾c-Myc-MAx的相互作用，從而抑制轉錄輔助活化因子（PGC-1A）的轉錄活性，PGC-1A是線粒體生物合成的關鍵轉錄因子[9]。Jensen等[10]最近的一份報告表明，HIF-1介導的FoxO3A（一種轉錄因子亞型，抑制腫瘤）直接拮抗c-Myc基因功能，造成大量線粒體缺氧抑制與代謝的氧耗轉移到糖酵解。HIF-1介導乏氧調控因子（miR-210）誘導激活另一個拮抗劑MNT，以類似MXI-1的方式通過與MAx競爭c-Myc的結合，參與調節線粒體的量[11]。HIF-1介導BNIP3表達阻礙了Bcl-2/xL和自噬基因Beclin-1（也被稱為Atg6）的聯合，然后釋放的自噬基因Beclin-1促進線粒體選擇性自噬作用，導致線粒體減少[12]。雖然線粒體減少是在缺氧時有效限制氧消耗量，但線粒體呼吸作用未完全停止，表明線粒體在缺氧條件下仍然有生成ATP的功能。這個想法得到事實支持，即HIF-1通過從COX4-1切換到COX4-2調節COX（環氧化酶）活性[13]。亞單位轉換是通過LON逐步降解COX4-1促進的，LON是缺氧條件下的線粒體蛋白酶，并被HIF-1上調。因此，亞單位轉換促進了代謝反應，確保了缺氧細胞低ROS時產生有效的ATP。

3.3 HIF-1對碳水化合物的代謝調節 在肝臟中，HIF-1A的丟失在基本碳水化合物代謝和相關基因的表達上沒有本質上的影響，包括GLUT1，GK和PGK1。這些數據表明，一種HIF-2或其他轉錄因子介導的代償保障系統，可在體內起作用。長期高糖飲食的小鼠，缺乏HIF-1A基因功能表現出嚴重的葡萄糖耐受不良，是通過B細胞功能損傷和外周組織如骨骼肌肉和脂肪組織中胰島素抵抗而導致的[14]。HIF-1A基因敲除的小鼠可出現代謝改變，對于受損的肝葡萄糖激酶（GK）誘導似乎是次要的，因而肝臟減少餐后葡萄糖的攝取，這樣強迫GK誘導恢復肝葡萄糖處理能力。然而，GLUT1和其他糖酵解酶如PGK1在對照組和飼喂基礎日糧HIF-1A缺陷的小鼠有同樣的表達。HIF-1依賴性代謝轉移出現組織依賴性。總之，調節肝臟葡萄糖代謝的靶向HIF-1可能對糖尿病和術后肝功能不全提供了一個很有前途的治療，但需要進一步詳細研究，什么影響了肝臟中HIF-1介導的碳水化合物的代謝。

3.4 HIF-1調節脂質代謝 脂肪酸通過氧化分解大量的氧產生能量，可以想象低氧時HIF-1的激活可以調節脂代謝。在某些類型的細胞中，缺氧條件下PPARA和（或）RXR表達，專一性結合PPARA，或PPARA/RXR復合物的DNA結合能力減少，部分是因為HIF-1依賴[15]。最近的一項研究進一步證實，PHD2/3雙基因敲除小鼠中重度脂肪肝的發展是HIF-2依賴性的。據報道，在缺氧條件下HIF-1誘導HIG2表達，使中性脂質形成脂蛋白，在心臟肥大中通過同時激活PPARC和糖酵解加速脂肪酸的合成。HIF-1通過抑制從頭合成脂肪酸途徑來抑制酒精性脂肪肝的發展。HIF的從頭合成途徑在肝臟新陳代謝中的調節，取決于其在肝腺泡中的位置。在脂類代謝中，脂質生成即脂肪酸氧化作用主要發生在肝腺泡的中心和門靜脈周圍的區域。當HIF-1A被VHL基因或腺病毒載體編碼的HIF基因強制表達時，HIF-2可以調節基因作用于脂肪酸的氧化作用，而不是作用于脂肪酸的從頭合成，HIF無處不在的激活可以發生在肝腺泡。HIF-1在脂肪酸合成中的選擇性作用在工作時選擇性地發揮作用，兩種HIF-1A在肝細胞中心都是唯一有活性的，HIF介導的代謝改變在肝細胞的氧穩態的維持中很重要，可降低氧耗或ATP的生成，這是在被缺氧喚醒的細胞中的一種特征性反應。

4 結語

線粒體程序重排在缺氧介導的代謝故障是極為重要的。為適應低氧，腫瘤細胞中大量信息如何被激活，并受哪些基因調控，現在可以很容易地理解。在缺氧時HIF-1A和HIF-2可以同時或分別激活，細胞和組織代謝會出現顯著不同，具有細胞依賴性和組織依賴性。在不同的細胞和組織發生就需要進一步調查，以便更好地了解其生理和病理生理作用，并開發新的治療策略，這對疾病是至關重要的。

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2014-05-08）

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