自體造血干細胞移植在治療惡性血液系統疾病方面的應用進展

董 敏* 劉 馮 洪珞珈

（桂林醫學院附屬醫院血液科，廣西 桂林 541001）

自體造血干細胞移植在治療惡性血液系統疾病方面的應用進展

董 敏* 劉 馮 洪珞珈

（桂林醫學院附屬醫院血液科，廣西 桂林 541001）

自體造血干細胞；惡性；血液系統疾病

隨著免疫表型、染色體、融合基因等診斷技術的不斷發展，隨著MICM診斷標準的應用，血液系統惡性疾病的治療已經從傳統的單一化療轉化為根據危險程度不同的分層治療方法。其治療方法已越來越多元化，患者的無病生存期亦明顯升高，部分血液系統惡性腫瘤甚至有治愈的可能。造血干細胞移植是其中最重要的一種治療方法。目前，世界上每年開展的50000例造血干細胞移植中，超過50 %是自體造血干細胞移植（AHSCT）。

AHSCT指在特定時期采集患者自身造血干細胞，在患者體外保存或者經過特殊處理（如轉基因、凈化、冷凍等）后，于患者接受高劑量化療或放療（TBI）后回輸，以促進其造血恢復或造血重建[1]。目前，AHSCT已應用于治療造血系統惡性疾病和實體惡性腫瘤超大劑量化和（或）放療后的骨髓移植及一些難治的良性疾病。

根據采集造血干細胞的方式不同，AHSCT分為自體骨髓移植和自體外周造血干細胞移植。從外周采集造血干細胞的特點是方便，無需麻醉，不受骨髓轉移或接受放療造成損害的影響，且自體外周造血干細胞的骨髓造血重建比自體骨髓移植快，目前已經越來越多的選擇從外周采集造血干細胞。采集前需要對外周造血干細胞進行動員，動員方案包括粒-單核細胞刺激因子（G-CSF）聯合化療或者單一使用G-CSF，比較兩種動員方案，單用G-CSF具有費用較低的優勢，但采集到有效的細胞數明顯不如聯合動員方案[2]。近年來，由于含有普樂沙福的動員方案的應用更加增強了外周造血干細胞采集的成功率[3]。且老年外周血干細胞也可以成功采集[4]。

AHSCT治療血液系統疾病主要應用于惡性血液系統疾病的治療，包括急性白血病，慢性淋巴細胞白血病，毛細胞白血病，少見類型白血病；骨髓增生異常綜合征，多發性骨髓瘤，淋巴瘤。其中主要是急性白血病、多發性骨髓瘤，淋巴瘤的治療。

急性白血病目前是35歲以下惡性腫瘤病死率最高的一種，由于白血病微小殘留和原發耐藥，導致化療后復發，AHSCT明顯延長了急性白血病患者的生存期，減少化療次數，改善患者的生活質量。來自歐洲ALWP(Acute Leukaemia Working Party)登記處的未發表數據提示[5]，1996至2001年2100例接受AHSCT的完全緩解期AML患者，5年無白血病生存率、總生存率、復發率、移植相關病死率分別為43 %、76 %、53 %和9 %。而以化療作為鞏固強化方案的療效遠低于以上數據，即便是化療后完全緩解期低危患者無病生存率都低于40 %～60 %[6]。其治療的時機多選在第一次化療后完全緩解或者分子遺傳學緩解時進行，馮四洲、魏嘉鱗、鄒德惠等人治療143例急性白血病病患者，自體造血干細胞移植可以延長患者的無病生存期，減少復發率，在第一次化療完全緩解后進行自體造血干細胞移植的患者無病生存期明顯高于第二次完全緩解的患者[7]。舍琳琳、韓明哲等人研究了21例染色體表達t(8;21)或Inv(16)低危組急性髓細胞白血病患者，觀察到對于低危組急性髓細胞白血病患者移植前分子遺傳學緩解的患者無病生存期明顯高于分子遺傳學未緩解的患者[8]。不僅如此，羅曉慶、陳榜霞、張誠等人已經應用雙次自體造血干細胞移植治療20例急性髓細胞白血病并觀察到雙次自體移植較單次自體移植復發率低，無病生存率較高，不失為沒有找到合適供者的高危急性白血病患者或經費困難患者的較好選擇[9]。AHSCT的預處理方案多為改良By/Cy或者TBI/Cy。近年來，含有伊達比星預處理方案的自體造血干細胞移植治療急性淋巴細胞白血病總生存率較其他預處理方案的總生存率明顯升高[10]，推動了急性淋巴細胞白血病自體造血干細胞移植的進展。此外，對于STI-571全面耐藥或者不能耐受STI-571的慢性粒細胞白血病患者在無法找到合適供者行異基因造血干細胞移植時可選擇AHSCT作為治療方案[11]，對于預后不良的慢性淋巴細胞白血病患者和高危的骨髓增生異常綜合征的患者可以嘗試選擇自體造血干細胞移植。自體造血干細胞移植可以延長白血病患者的無病生存期，部分低危組急性白血病患者尚有治愈的可能性。但是，仍有復發的可能性，所以自體造血干細胞移植后需定期檢測微小殘留，AHSCT后可選用IL-2，自體DC/CIK細胞免疫治療等較化療不良反應明顯減少的治療方法預防復發，如果移植后復發可選擇二次自體移植、HLA匹配全相和的異基因造血干細胞移植，而無法遇到HLA匹配全相和的供者亦可采用單倍體異基因造血干細胞移植進行治療。

多發性骨髓瘤(MM)是好發于老年的惡性血液系統腫瘤，常規化療無病生存期多為1～3年，異基因造血干細胞移植由于移植相關病死率高達30 %～40 %，故僅適用于復發難治的MM患者。國外72項隨機對照研究結果顯示，與傳統化療相比，自體造血干細胞移植可提高年輕MM患者的CR后緩解時間，并延長生存期。因此，自體造血干細胞移植已經成為年輕初治MM患者的標準治療方法。在美國，患者和醫師越來越多的選擇，在傳統化療達CR后的早期進行造血干細胞的采集，當疾病復發后進行造血干細胞移植。在我國，黃文榮、李紅華、薄劍等人應用含有硼替佐米的預處理方案進行AHSCT，觀察到硼替佐米治療條件下MM進行AHSCT安全、易行。宋修怡等人應用AHSCT治療MM患者，觀察到AHSCT無病生存期較常規化療明顯延長。對于老年難治MM患者，常規化療后易復發，化療后完全緩解的平臺期短，AHSCT也作為一個可以選擇的治療方法。MM進行AHSCT的時機與白血病一樣，達到誘導緩解后進行，近年來新藥的使用大大增強了MM的完全緩解率。

采用包括蛋白酶體抑制劑(硼替咗咪)和免疫調節劑(如沙利度胺、來那度胺)等新藥作為MM誘導治療方案，顯著提高了患者在誘導治療后達到高質量緩解甚至以上療效的比例，且這一治療效果在自體造血干細胞移植后進一步得到體現。新近研究表明，至少含有一個新藥在內的三藥聯合誘導方案，可取得高質量緩解和CR，因此，被認為是AHSCT前標準誘導方案。AHSCT后多選擇硼替咗咪-沙利度胺-地塞米松(VNM)作為鞏固治療方案，進一步提高MM患者的分子生物學完全緩解率。AHSCT后仍有一定的復發率，復發后可選擇進行異基因造血干細胞移植繼續治療。

淋巴瘤由于病理分型的多樣化和異質性，治療結果呈現多樣性。目前，AHSCT多用于治療難治復發的淋巴瘤，尤其對于預后不良的淋巴瘤患者多選擇進行AHSCT治療。在美國，已應用全淋巴照射、高劑量化療及自體造血干細胞移植治療難治復發淋巴瘤的Ⅰ/Ⅱ臨床試驗。在我國，邵蘭蘭、肖秀斌、仲凱勵等人應用AHSCT治療惡性淋巴瘤100例，治療后中位隨訪時間33.5個月，觀察到所有患者造血功能均獲重建。卜慶、黃慧強、林旭濱等人對惡性度較高的侵襲性T細胞性非霍奇金淋巴瘤自體造血干細胞移植后進行長期隨訪，觀察到1年、3年和5年總生存率分別為69 %、58 %和49 %。劉煥鳳、張曦、高蕾等人應用雙次自體造血干細胞移植(DAHSCT)治療惡性淋巴瘤，觀察到2年無病生存率為91.7 %，提高了惡性淋巴瘤的無病生存期。

綜上所述，AHSCT治療惡性血液系統疾病與傳統化療相比延長了患者的無病生存期，移植后絕大多數患者無需長期化療，減少了化療的費用，改善了患者的生存質量。AHSCT治療惡性血液系統疾病的時機選擇在患者規范化療后達到完全緩解時進行，部分難治的沒有合適供者或者經濟條件不允許進行異基因造血干細胞移植患者可選擇雙次自體造血干細胞移植作為治療方案。AHSCT后可選擇IL-2，DC/CIK、免疫調解劑等預防復發，復發的患者可進行二次自體造血干細胞移植或者異基因造血干細胞移植。目前，AHSCT越來越成為一種適用于惡性血液系統疾病的普遍治療方法。

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[2] Breems DA.Acute myeloid leukemia and the position of autologous stem cell transplantation[J].Semin Hematol,2007,44(2): 259-266.

[3] 馮四州、魏嘉璘,鄒德惠,等.自體造血干細胞移植治療急性白血病患者143例療效分析[J].內科急危重癥雜志,2005,11(3): 112-115.

[4] 佘琳琳,黃勇,韓明哲.細胞遺傳學預后良好急性髓系白血病自體造血干細胞移植療效分析[J].中華血液學,2010,31(5): 349-350.

[5] 羅曉慶,陳榜霞,張誠,等.雙次自體造血干細胞移植治療急性髓系白血病的臨床研究[J].國際檢驗醫學雜志,2011,32(11): 1159-1162.

[6] 陳婷,張誠,張曦,等.伊達比星為預處理方案的自體造血干細胞移植治療急性淋巴細胞白血病的臨床研究[J].西部醫學,2012, 24(11): 2070-2071.

[7] 李剛.微小殘留病監測在自體造血干細胞移植中的應用[J].臨床誤診誤治,2011,24(9):85-88.

[8] 郭智,何學鵬,陳惠仁,等.自體造血干細胞移植后白細胞介素-2免疫治療對急性白血病長期生存的影響[J].中華臨床醫師雜志(電子版),2011,5(1): 70-73.

[9] 王玲,史春雷,李穎,等.自體造血干細胞移植后DC-CIK細胞預防急性白血病復發的效果探討[J].山東醫藥,2009,49(51): 83-85.

[10] 黃文榮,李紅華,薄劍,等.新藥硼替佐米條件下的自體造血干細胞移植治療多發性骨髓瘤[J].軍醫進修學院學報,2012,33(3): 219-221.

[11] 宋修怡.多發性骨髓瘤的自體造血干細胞移植治療[J].內科理論與實踐,2010,5(1): 88-92.

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：1671-8194（2014）04-0043-02

*通訊作者：E-mail:dm1175@sina.com