中藥中皂苷類成分的抗腫瘤機制研究進展

，， (南華大學附屬南華醫院藥劑科，湖南 衡陽 400；.湖南省腫瘤醫院藥劑科)

中藥中皂苷類成分的抗腫瘤機制研究進展

李勇1，楊立平2，朱青2
(南華大學附屬南華醫院藥劑科，湖南 衡陽 421002；2.湖南省腫瘤醫院藥劑科)

中藥作為天然產物，具有不良反應低、遺傳毒性低的優點，大量的研究證明，皂苷類成分具有良好的抗腫瘤作用，其作用的靶點和途徑比較廣泛。本文通過綜述皂苷類的抗腫瘤作用及其機制，為研發皂苷類抗腫瘤新藥提供新思路。

中藥； 皂苷； 抗腫瘤； 細胞增殖； 凋亡

腫瘤成為繼心腦血管疾病之后的人類第二大殺手，抗腫瘤藥物的研究是藥物研究的重要領域。中藥作為天然產物，具有不良反應低、遺傳毒性低的優點，不僅在治療癌癥時能發揮功效，同時對機體的功能可以根本上進行恢復。皂苷是苷元為三萜或螺旋甾烷類化合物的一類糖苷，在植物界分布很廣，許多中藥如人參、三七、威靈仙、知母、遠志、桔梗、柴胡等都含有皂苷。大量的研究證明，皂苷類成分具有良好的抗腫瘤作用，而且由于皂苷連接的單糖種類和數量不同，導致皂苷結構具有復雜的多樣性，其抗腫瘤作用的靶點和途徑也比較廣泛?，F代醫學研究發現，皂苷類成分不但能直接殺傷和抑制癌細胞，通過多種途徑抑制腫瘤細胞增殖，還能增強機體免疫功能、阻滯腫瘤細胞有絲分裂、抑制腫瘤血管生成、抑制腫瘤細胞的轉移，這些研究的發現揭示了皂苷類成分具有良好的研究和開發前景。本文就近幾年該類化合物的抗腫瘤機制進行綜述。

1 抑制腫瘤細胞增殖和誘導腫瘤細胞凋亡

通過抑制細胞生長或增殖的同時也誘導腫瘤細胞凋亡是皂苷類抗腫瘤作用的重要機制之一。絞股藍是多年生蔓生草本，是葫蘆科絞股藍屬模式種植物。絞股藍的主要藥效成分為絞股藍皂苷，至今大約有169種達瑪脂烷型皂苷從絞股藍中分離出來，研究證明，絞股藍總皂苷能夠誘導肝癌細胞Hep3B和HA22T的凋亡，還可使大腸癌細胞DNA合成降低，核分裂數減少，繼而使細胞變性壞死；絞股藍總皂苷可以通過下調Bcl-2、上調Bax表達而使人肝細胞瘤細胞(Huj-7)凋亡[1-2]。另外，重樓總皂苷抗CNE-2Z人鼻咽癌作用、白頭翁皂苷B4抗肝癌作用分別均抑制癌細胞的增殖和誘導細胞凋亡有關[3]。也有研究發現，黃芪皂苷抑制結腸癌細胞增殖，使癌細胞分裂阻滯在S期和G2/M，伴抑制p21表達，并且還抑制細胞周期蛋白依賴性激酶活性，促凋亡和抗增殖[4]。

2 抑制瘤細胞轉移

Xu等[5]通過研究發現，人參皂苷Rg3對人卵巢癌細胞的轉移有著顯著地抑制作用，這個結果的發生可能與抑制腫瘤誘發的血管增生及降低細胞的侵害有關，作用的機制可能是基質金屬蛋白酶29(MMP29)表達下降而引起的。選擇人類肝癌細胞株SMMC-7721細胞和人臍靜脈內皮細胞株ECV304作為研究對象，通過細胞抑制實驗(MTT法)、細胞粘附試驗和免疫組化方法系統地觀察人參皂苷細胞生長的抑制作用，發現人參皂苷Rg3對肝癌細胞株SMMC-7721細胞及內皮細胞株ECV304的生長具有明顯抑制作用，可能的機制是抑制了SMMC-7721細胞與FN粘附及CD44、VEGF的表達，從而增強nm23基因的表達[6]。還有學者通過大豆皂苷對人纖維肉瘤HT-1080細胞和HT-29結腸癌細胞作用研究發現，大豆皂苷可以對腫瘤細胞穿過基底膜的轉移作用產生抑制[7]。

3 抑制腫瘤細胞DNA和RNA的合成

蘆筍是天門冬科天門冬屬多年生草本植物，在我國南北地區廣泛種植。綜合文獻報道，蘆筍中含有多種活性化合物，其中已分離得到25種甾體皂苷，多為螺甾皂苷[8]。觀察不同濃度的蘆筍原汁和提取液對腫瘤細胞核酸生物合成的抑制作用，實驗結果表明不同濃度的綠蘆筍原汁和提取液對腫瘤細胞DNA和RNA的生物合成有顯著的抑制作用，且抑制程度隨原汁和提取液濃度的升高而增強[9]。

有學者利用基因芯片技術，研究了薯蕷皂苷對乳腺癌細胞基因表達的影響，發現利用薯蕷皂苷作用于癌細胞后，導致細胞met、HGF/SF、myb和CDK4基因表達豐度下降，這項研究提示薯蕷皂苷抗腫瘤細胞增殖的機制可能與抑制細胞met、HGF/SF、myb基因和CDK4基因表達相關[10]。Yu等[11]報道了將菊科植物Aster lingulatus中化合物Asterlingulatosides C和D在摻入3H胸腺嘧啶核苷后對HL-60細胞DNA合成影響，結果表明:化合物1和2在濃度為5μm時，對DNA抑制合成率分別為39%和44.8%，;濃度為94.9，97.8μm時抑制率分別為70.4%和79.1%，從結果可以發現皂苷1、2抑制DNA合成呈劑量依賴關系。

4 抑制腫瘤血管生成

利用從合歡中提取的Julibroside J(8)作用于HMEC-1細胞，發現在濃度0.5～4 g/L時能抑制該細胞生長、遷移，而且呈劑量依賴效應，當濃度達到10～50 g/L時對雞胚絨毛尿囊膜血管生成產生抑制作用，濃度為0.5～3 mg/kg時能顯著降低血管密度[12]。運用薏苡仁實驗治療已建立動物腫瘤模型，檢測其抑瘤率和腫瘤內血管密度和瘤體中VEGF和bFGF表達，實驗組的S180瘤體內微血管密度均明顯低于對照組，而主要機制之一就是降低VEGF、bFGF的表達可能是其抑制腫瘤血管形成的[13]。使用健康豬的胸導管內皮細胞進行分離、培養;VIII因子對淋巴管內皮細胞進行鑒定，用含不同濃度人參皂苷Rg3處理淋巴管內皮細胞，發現隨著藥物濃度的升高和作用時間的延長，人參皂苷Rg3對淋巴管內皮細胞的生長抑制率逐漸增高，而且在人參皂苷Rg3作用下，淋巴管內皮細胞呈凋亡改變，出現凋亡小體，實驗結果說明人參皂苷Rg3既有抑制腫瘤新生血管的形成，又能通過誘導淋巴內皮細胞凋亡抑制腫瘤轉移[14]。

5 其他機制

誘導腫瘤細胞大分子的自噬也是重要的抗腫瘤機制，Ellington等[15]對大豆皂苷抗人結腸癌增殖的機制進行了深入的研究，通過實驗發現25～500 ppm劑量的大豆B族皂苷可以將細胞周期的S期延長，從而導致誘導大分子的自噬。Tsai等[16]研究了五種柴胡皂苷a、b1、b2、c和d對C6膠質瘤細胞的誘導分化作用，柴胡皂苷作為無細胞毒的分化誘導劑可靶向的用于腦部腫瘤的治療。此外，多數皂苷類成分還具有抗自由基及調節機體免疫水平的能力，因而它們作為抗、促癌劑及免疫增效劑在抗腫瘤藥物研究方面的應用同樣表現出誘人的前景[17]。

6 結語與展望

皂苷抗腫瘤活性及其各種作用機制的研究，為皂苷抗腫瘤作用的開發和應用提供了理論基礎。眾所周知，腫瘤的發生過程是多因素相互作用，多靶點治療已成為抗腫瘤藥物研發方向。目前，國內外對皂苷抗腫瘤的構效關系研究仍處于起步階段，還沒有成熟的理論，隨著對構效關系的不斷深入研究，從中藥中獲取皂苷類化合物的活性部位或單體，并通過對化合物化學修飾及人工合成開發活性更強、不良反應較小的藥物將會成為重要研究方向。目前國內已有皂苷類新藥上市，并取得了一定療效，皂苷類化合物的廣譜抑瘤作用為開發高效低毒的抗癌新藥提供了廣闊的應用前景。

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2095-1116(2014)05-0522-03

2014-05-02

李勇，本科，主任藥師，研究方向：藥理學，E-mail:294004276@qq.com.

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(此文編輯：秦旭平)