腦苷肌肽的臨床應用進展

沙 皖，陳路佳，盧海波，胡曉藝，胡正波

（中國人民解放軍第452醫院，四川 成都 610021）

腦苷肌肽為復方制劑，是由健康家兔肌肉提取物和牛腦神經 節苷脂提取物混合制成的無菌水溶液。目前作為神經營養藥物，腦苷肌肽已被臨床實踐證實對急性腦血管病變、神經損傷恢復、糖尿病周圍神經病變、新生兒缺血缺氧性腦病、帕金森病、癡呆、精神分裂癥等均療效確切。筆者就腦苷肌肽的作用機制及臨床應用進行了綜述。

1 作用機制

腦苷肌肽注射液是由多種神經節苷脂、多肽、氨基酸、核酸組成的復方制劑，含有豐富的神經節苷脂（GM1，GD1a，GD1b，GT1b等）和天然生物活性多肽[1－4]，具有神經修與再生、神經保護、營養與供能等作用，與神經細胞生長、發育、可塑性及學習記憶等高級神經功能密切相關，能促進受損中樞及周圍神經組織的功能恢復[5－7]。腦苷肌肽注射液所含的多種神經節苷脂可參與神經元細胞膜合成，促進神經干細胞分化、軸突生長和突觸形成，還可調節腺苷酸環化酶（AC）、三磷酸腺苷(ATP)酶、蛋白激酶等酶活性，維持有效的神經代謝，促進神經組織修復。腦苷肌肽還具有保護神經細胞膜結構完整性的作用，保持膜 Na＋，K＋－ATP酶、Ca2＋，Mg2＋－ATP酶活性，并可拮抗興奮性氨基酸過度釋放，能抑制病理性脂質過氧化反應，減少自由基產生，從而減輕腦水腫和神經細胞損傷。腦苷肌肽具有營養與供能作用，其所含的多肽、游離氨基酸等成份能透過血腦屏障，激活和促進神經細胞蛋白質合成，提供和補充神經代謝所需的特異性營養物質，促進腦神經新陳代謝，為生命活動及組織修復提供能量補充和營養支持。

2 臨床應用

2.1 急性腦血管病變

急性缺血性卒中：治療基本原則是早期溶栓、早期藥物和康復治療。國內腦梗死患者在6 h以內就診率僅有15%，急性腦梗死絕大多數患者失去了最佳溶栓治療時機。神經細胞損害引起的神經功能障礙是急性腦梗死的核心問題，對于急性腦梗死超過6 h患者治療的首要任務是保護和恢復神經細胞功能[8]。有研究[9]共納入14個RCT，1 524例急性缺血性腦卒中患者。Meta分析結果表明，腦苷肌肽可明顯改善急性缺血性腦卒中患者的神經功能缺損[OR ＝ 3.62，95%CI（2.52，5.19）， P ＜ 0.05]，3 個月隨訪神經功能改善 [OR ＝ 2.38，95%CI（1.28，4.40）， P ＜ 0.05]，NIHSS評分和ESS評分結果表明治療組療效優于對照組，分別為[WMD ＝ － 3.22，95%CI（ － 3.60， － 2.84）， P ＜ 0.05]，[WMD ＝17.64，95%CI（11.37，33.90）， P ＜ 0.05]；日常生活活動能力評分比較治療組優于對照組[WMD ＝ 14.43，95%CI（0.16，28.69），P＜0.05]。腦苷肌肽有助于改善急性缺血性卒中患者的神經功能缺損，但對遠期生存率、殘疾率的影響尚不清楚。

腦出血：基礎治療仍以內科治療為主，監測血壓和控制腦水腫是臨床主要的治療方法。急性腦內出血損傷可能是血腫造成的即刻出現的直接后果，或是腦內出血發生不久的后繼效應，如神經元損傷、細胞毒性水腫、電解質紊亂、血腦屏障的破壞等，加重臨床癥狀。閆春雷等[10]在常規治療基礎上聯用腦苷肌肽治療腦干出血，治療組總有效率為81.25%，高于對照組的43.28%；病死率為6.25%，低于對照組的37.44%。王曉雪等[11]對比了腦苷肌肽與胞磷膽堿治療急性腦出血的療效，腦苷肌肽組有效率優于對照組，臨床神經功能缺損評分差異有統計學意義。

2.2 神經損傷恢復

腦顱損傷：顱腦損傷發生后，神經元產生嚴重的原發損傷，伴發一系列的繼發性損傷，包括腦水腫、電解質紊亂、Ca2＋超載、能量代謝障礙、興奮性氨基酸的神經毒性和自由基的損害等，造成大腦神經細胞死亡，產生神經功能障礙。臧旭峰等[12]研究表明，腦損傷后，血清中白細胞介素8(IL－8)和腫瘤壞死因子α(TNF－α)升高，腦干肌肽可能通過抑制腦外傷后IL－8和TNF－α的合成與分泌，降低全身和局部的炎性反應程度，從而發揮腦神經保護作用。袁曉東等[13]在常規治療基礎上聯用腦苷肌肽治療急性顱腦損傷，中型顱腦損傷、開顱手術、硬膜下及腦內血腫預后良好率分別為 79.04% ，59.18% ，68.00% 。張冬根等[14]應用腦苷肌肽治療重癥顱腦損傷，3個月后格拉斯哥治療結果分級比較，治療組恢復良好和中殘的患者占84%，優于對照組的61%。腦苷肌肽治療顱腦損傷，可縮短昏迷時間，促進腦功能恢復，改善預后減輕腦水腫，降低病死率和傷殘率，改善預后。

腦癱：腦癱是大腦在尚未成熟階段，受到損害或損傷導致以運動障礙和姿勢障礙為主要臨床表現的綜合征，嚴重影響小兒身心健康，目前治療以理學療法為主。郭新會等[15]應用腦苷肌肽輔以理學療法治療小兒腦癱療效明顯，有效率87.15%，高于單純理學療法的67.15%。腦苷肌肽具有神經修復、神經保護、營養與供能的三重作用，起到了腦癱從中樞到末稍的促通作用，配合理學療法效果明顯。

偏癱：卒中發生后，偏癱是神經肌肉系統功能障礙的主要臨床表現，是卒中患者致殘的主要原因。應用適當的藥物，早期腦保護、搶救受損的腦細胞、重塑腦功能，與早期康復同等重要。李澤平等[16]在常規治療基礎上聯用腦苷肌肽治療偏癱，治療后改良巴氏指數、Fugl－Meyer評分間改善均優于常規治療。

2.3 糖尿病周圍神經病變

糖尿病周圍神經病變（DPN）是糖尿病常見的主要慢性并發癥之一，是影響糖尿病預后的主要因素。有研究[17－18]應用腦苷肌肽治療糖尿病周圍神經病變，有效率、運動神經傳導速度（MNCV）、感覺神經傳導速度（SNCN）改善優于常規治療。

2.4 新生兒缺血缺氧性腦病(HIE)

HIE是指圍產期缺氧窒息導致腦的缺氧缺血性損害。HIE患兒在早期使用營養腦細胞藥物可改善預后、減少腦癱等嚴重后遺癥的發生。筆者于2013年3月對腦苷肌肽治療HIE進行系統評價[19－23]，共納入 19篇 RCT，包括 1 353例 HIE 患兒。Meta分析結果顯示，腦苷肌肽治療HIE有效率優于對照組[OR＝4.56，95%CI（3.29，6.34），P ＜ 0.000 01]，臨床癥狀（驚厥、昏迷、顱高壓、肌張力、原始反射恢復）恢復天數短于對照組，新生兒行為神經評分高于對照組 [MD ＝ 3.89，95%CI（2.01，5.35）， P ＜ 0.000 1]，復查 頭 顱 CT 正 常 率 高 于 對 照 組 [MD ＝5.98，95%CI（3.04，11.74），P ＜ 0.000 01]，差異均有統計學意義。

2.5 帕金森病

帕金森病是中老年常見的中樞神經系統性疾病，以黑質多巴胺(DA)能神經元變性缺失和路易小體形成為特征。腦苷肌肽可增加多巴胺的合成和釋放，增強復方左旋多巴療效，改善癥狀。朱傳兵等[24]應用腦苷肌肽聯用左旋多巴治療帕金森病，有效率及改良統一帕金森量表改善優于單用復方左旋多巴。

2.6 癡呆

血管性癡呆（VD）：是指與腦血管因素有關的癡呆，在腦血管壁病變基礎上，由于并發腦血管疾病如血管痙攣、硬化等原因引起腦部供血不足，從而導致患者出現智能損害的綜合征。有研究[25－26]應用腦苷肌肽聯用尼莫地平或奧拉西坦等治療血管性癡呆，表明簡易智能狀態檢查（MMSE）評分、日常生活能力量表（ADL）評分改善優于單用尼莫地平或奧拉西坦。

阿爾茨海默病（AD）：為最常見的癡呆類型，約占全部癡呆患者的50%。洪華容等[27]研究表明，腦苷肌肽可以有效恢復部分因阿爾茨海默病所導致的氧化應激水平及TNF－α的升高，減少大腦皮層的淀粉樣斑塊，提高學習記憶能力和空間位置定位能力得到提高。劉曉娟等[28]應用腦苷肌肽治療MMSE評分、ADL評分、老年臨床評定量表（SCAG）評分改善均明顯。

2.7 精神分裂癥

精神分裂癥的病因至今未明，患者存在不同程度的大腦損害，隨著病情的發展，神經元逐漸發生變性和／或萎縮，最終可能發展成精神衰退。有人[29－30]在抗精神病藥物（氯氮平、利培酮等）基礎上聯用腦苷肌肽，有效率、簡明精神科量表（BPRS）積分、陰性癥狀評定量表（SANS）積分、陽性癥狀評定量表（SAPS）積分等改善均優于單用抗精神病藥物，且不良反應發生率沒有差異。

2.8 其他

眼底病變：楊永升等[31]研究表明腦苷肌肽有促進視網膜細胞生長發育作用，對視網膜變性模型小鼠視網膜變性過程有一定的緩解作用。有研究表明[32]，腦苷肌肽對挫傷性眼底病變視覺誘發電位(VEP)的潛伏期的影響有臨床應用價值。

酒精中毒：急性酒精中毒是指短期內飲用過量的乙醇而出現的中樞神經興奮、共濟失調或昏睡、昏迷癥狀。楊彩霞[32]應用腦苷肌肽治療急性酒精中毒患者，對神志清醒時間和癥狀消失時間等方面進行對照比較，腦苷肌肽治療組優于常規治療。

椎－基底動脈供血不足(VBI)：VBI大多發生于中老年患者，多有動脈硬化、頸椎病、高血壓病史。宋瑩慧等[33]應用腦苷肌肽治療VBI眩暈患者，療效、經顱多普勒超聲優于丹參治療組。丹參治療組中2例出現注射部位發紅、瘙癢，經減慢滴速及熱敷后癥狀漸消失。

3 不良反應

上述臨床試驗中均指出，腦苷肌肽無明顯不良反應，安全性高。檢索腦苷肌肽不良反應，得到6篇文獻[34－39]報道，包括過敏8例、藥物熱13例、誘發癲癇2例，原因主要與患者的年齡、給藥劑量、給藥速度相關。因此老年患者應慎用該藥，臨床使用時應注意給予合適劑量；靜脈滴注應緩慢；療程長的應監測血、尿常規及肝、腎功能等；避免與中藥注射劑聯用。

4 結語

根據目前對腦苷肌肽的作用機制及臨床研究表明，對于中樞神經損傷、周圍神經損傷的治療，腦苷肌肽是安全性高、不良反應少、臨床療效較好的神經營養藥物。隨著對腦苷肌肽機制及臨床合理應用的深入研究，其在促進神經組織修復、減輕神經細胞損傷、為生命活動及組織修復提供能量補充和營養支持等方面將發揮重要作用。

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