腦卒中后腦功能磁共振成像研究進展

左智煒，李功杰（解放軍第三O七醫院放射科，北京 100071）

功能性磁共振成像（fMRI）是最廣泛應用于研究大腦功能的無創性神經成像技術之一。近年來，fMRI越來越多被用以評估人類大腦激活與感覺、運動及認知活動的關系；在神經功能性損傷的相關因素及康復過程的神經可塑性等研究中，fMRI也是必不可少的工具。腦卒中在我國乃至世界范圍內都是導致永久性殘疾甚至死亡的重要原因之一，腦梗死后多數患者均遺留了不同程度的功能障礙，有超過一半的患者日常生活均需依賴于護理人員的幫助[1]。經過相關治療以及康復鍛煉后，這些功能障礙可以得到一定的改善。fMRI是研究腦卒中后腦功能康復機制、判斷預后及評價康復治療效果的一個重要手段。

BOLD（blood-oxygenation-level-dependent）fMRI是當今最常使用的腦功能成像技術之一，它能測量由感覺刺激或行為任務引發的神經元活動相關信號變化，其原理是局部神經元活動與血流動力學變化之間的相互關系[2]：局部神經元活動需氧量增加使血氧不成比例增加，激活的大腦區域由于順磁性的去氧血紅蛋白相對減少，故呈現出增強的信號。因此，任務或刺激相關的fMRI、靜息態fMRI能直接或間接地測量神經元激活和功能性連接，大腦活動進而可以被形象化地展示出來。

1 fMRI在卒中后運動功能康復中的應用

運動功能障礙是最受關注的研究對象，也是腦卒中最常導致的后遺癥。卒中后患者的運動功能在速度、力量、協調性及執行功能等方面出現損傷。在發病后的3月里，雖然受損的功能或多或少能得到一定程度的康復，但只有約25%的患者能夠恢復到日常的機體功能水平[3]。腦卒中后的第1周并不推薦使用BOLD fMRI，這是因為在腦卒中早期，缺血使局部脈管系統的擴張達到最大化，擾亂了正常神經血管的耦合反應，導致BOLD信號降低或消失[4]。較多的急性期腦卒中患者無法正確執行任何運動任務或在執行時可能引起連帶運動而對結果產生干擾[5]，所以研究對象多為恢復較好的慢性期患者。比較具有代表性的文獻均證實，偏癱手和正常手運動的大腦激活模式是不相同的，并且在長期的康復過程中，損傷和未損傷的半球都發生了皮質運動功能的代償和重組。

80%的患者出現上肢偏癱并伴隨精細運動的障礙[6]，而任務態fMRI最常采用的是手部松握或對指等運動任務。Rehme等[7]比較了腦卒中患者分別在急性期、亞急性期和慢性期早期與健康受試者的大腦有效連接差別，結果顯示患者偏癱手運動時同側半球運動前區（PMC）的背側和腹側、初級軀體感覺皮質（S1）和初級運動區（M1）信號出現增強（特別是在亞急性期），提示同側區域大腦連接的恢復是運動康復的重要預后因素。隨后Rehme等[8]又對72小時內起病的急性腦卒中患者在發病后的兩周內進行了掃描，結果顯示相較于健康受試者，患者兩側M1、PMC的背側和腹側與輔助運動區（SMA）的激活信號呈逐漸增強的趨勢，提示早期皮質的功能性重組支持了偏癱手的運動功能。運動功能的控制區域并不只局限于相關的運動功能區，一部分學者跳出只關注運動分區的定向思維，著手研究大腦非運動分區對運動功能產生的影響。Wei等[9]發現皮質脊髓束損傷越嚴重，手腕運動時對側非M1區激活越明顯，證明卒中患者殘余的運動系統的功能性結構與皮質脊髓束的破壞程度相關。Rosso等[10]進一步提出沒有康復的重度患者也可以觀察到功能性大腦連接的改變，上肢功能狀態受皮質脊髓束破壞程度及同側皮質-小腦連接的影響。

fMRI近來緊密地滲入臨床導向的研究，利用其評價康復治療方法的效果已引起廣泛的關注和重視。對比使用不同康復治療方法的患者之間大腦相關運動功能區激活的差異，若相應功能區激活出現顯著增強或減弱，則提示特定的康復方法對神經重塑性具有調節作用，如Deng等[11]和Lin等[12]分別證明了著重復雜任務訓練的遠程康復治療及強制誘導治療（Constraint-induced therapy）是可行的。對比患者經過某種康復治療前后大腦功能區激活程度和范圍的變化，同樣可以提示該方法對神經重塑性起到了一定的作用，如Caria等[13]報道了1例經腦機接口（Brain computer interface，BCI）訓練的慢性腦卒中患者執行運動任務時，朝向同側感覺運動區（Sensorimotor cortex，SMC）的偏側優勢增加，特別是PMC背側和SMA的激活出現增強。另外，除了證明某些治療方法的有效性，fMRI開始被用來檢驗過去一些曾被公認為具有治療效果的方法。如Michielsen等[14]研究了腦卒中患者鏡像錯覺（mirror illusion）的相關因素，在單手運動試驗時未觀察到鏡像相關的特異性神經元激活或運動區內明顯增強的激活，由此對認為鏡像治療具有臨床療效的主流理論提出質疑。

國內研究的形式也逐漸開始有了自己的方向和特色，但是在實驗設計和方法等方面還略為簡單。功能性電刺激（Functional electrical stimulation，FES）被公認為是改善運動功能的有效方法之一：失去神經支持的肌肉在低頻電刺激下發生收縮使肢體功能獲得部分恢復。鄧小湘等[15]在利用靜息態fMRI比較腦卒中患者FES康復治療前后腦運動區功能連接的差異時發現，腦卒中患者康復后患側腦區對健側腦區的依賴性降低。卒中后腦功能康復與重建的機制和康復的決定因素同樣也是國內研究的重點。劉圣華等[16]研究了不同恢復程度的腦卒中患者大腦激活方式的差異，提出對側SMC及SMA對運動功能康復起關鍵作用，健側大腦半球的代償影響患肢運動功能的恢復。

2 fMRI在卒中后言語功能康復中的應用

使用fMRI研究言語障礙存在諸多困難，例如受試患者可能由于言語和運動雙重障礙，無法完成一些需要交流的任務或不能較好地執行運動任務；掃描過程產生的噪音可能對采用聽覺刺激造成影響，而無聲fMRI技術又會拖累研究進度[17]。再者，言語功能本身就較為復雜，近年卒中后言語功能康復的fMRI研究雖有增多，但仍少于運動障礙。

失語癥可由多種大腦損傷引起，但其最常見的誘因是左側大腦中動脈腦卒中。而失語癥又是腦卒中患者最常并發的言語障礙，約有20%~30%的腦卒中患者伴有失語癥[18]，故失語癥也是當前fMRI的研究熱點之一。失語癥的任務態fMRI掃描常采用圖片識別或命名、詞語生成等任務。Szaflarski等[19]發現慢性失語癥患者在執行任務時，卒中周圍區域顯示出顯著增高的激活信號，提示慢性患者利用卒中周圍腦功能區域來實現言語功能。Szaflarski等[20]的另一項研究顯示卒中發生1年以上的失語癥康復患者回到了典型的fMRI言語激活模式，而未康復患者的激活向右側半球區域轉移，且言語功能的提高與左側半球信號的增強相關，說明作為一種卒中后康復機制，右側半球激活的轉移可能對言語功能的康復不起作用。Allendorfer等[21]的研究結果也證實，卒中患者言語的流暢度可能更多的取決于優勢半球的語言網絡結構和功能的完整性。李科等[22]發現相較于發病初，失語癥患者康復后左半球語言相關腦區的激活強度增加、范圍增多，且右側Broca’s鏡像區激活減弱、左側Broca’s區出現了激活。提示近期恢復過程中非優勢半球的代償可能起主要作用，遠期恢復過程中優勢半球未受累語言區的功能重組可能發揮關鍵作用。

大腦的各個功能并不是互相獨立進行的，一些研究者嘗試性地對認知和感覺功能與言語功能障礙之間的關系進行了探索。Schofield等[23]對言語理解損傷患者和健康受試者進行詞組聽覺刺激時發現，中度損傷患者雙側顳平面與初級聽皮層間的反饋連接較對照組顯著增強；而重度患者的該連接在健側半球顯著減弱。提示反饋機制的代償可能是只在中度患者中出現，持續性言語理解障礙的關鍵病理機制可能是單側聽覺區域反饋連接的損傷。值得一提的是，Baumgaertner等[24]對正常受試者的研究發現，知覺判斷較語義學及音韻學判斷引起的右半球激活更為明顯，特別是一直被認為支持了左半球腦卒中后語言康復的右側額下回顯示出特異性激活。提示左半球腦卒中失語癥患者執行言語任務時，右側額下區激活可能在一定程度上反映了增強的注意力集中在非語言的認知過程。許多卒中患者嘗試依靠針灸治療來促進功能康復，國內外也有不少學者將其與神經影像技術相結合。針灸刺激在腦卒中患者和健康者所產生的大腦信號是不同的，并且不同的穴位之間也顯示出一定的關聯[25]。Li等[26]首次證明了刺激與語言受損相關聯的穴位（如三陽絡穴）可以選擇性地激活失語癥患者患側大腦言語區，提示針灸可能具有改善言語功能的療效。

3 fMRI在卒中后感覺及認知功能康復方面的應用

相較于運動和言語障礙，感覺與認知功能障礙更具復雜性，其研究困難程度也更大。認知功能障礙有時無法通過梗塞的大小和部位予以解釋，一種可能的原因是控制該功能的遠端腦區或某個網絡的支配神經元受到了損傷。Tuladhar等[27]采用靜息態fMRI發現首發腦卒中患者默認模式網絡（DMN）內的功能性連接較對照組發生了減弱，這或許可用以解釋腦卒中所引起的認知功能障礙。感覺回饋對運動康復相當重要，尤其是視覺和本體感覺。Hassa等[28]據其雙手被動運動的fMRI結果提出，右側半球卒中導致的忽視癥患者其視覺和軀體感覺在右側頂葉上回有重疊的表現。Tunik等[29]觀察到在伸展過度及伸展不足兩種視覺反饋條件下，卒中患者同側運動皮質激活均增強，提示控制自身手運動的視覺反饋可被用于促進特定大腦網絡的活動。大腦后動脈梗塞可引起同側偏盲，這對患者的日常生活產生了嚴重的阻礙。Nelles等[30]發現經過眼動訓練后，刺激偏盲患者受累半野時，對側紋狀體外皮質激活增強，雖然該研究尚不能說明相關皮質結構活動的改變能促進康復，但是在另一側面展示了視覺皮質受損后大腦激活模式的改變。

經過20多年的發展，fMRI使得我們對健康者及神經系統疾病患者的大腦結構和功能的認識飛速增加。fMRI對卒中后功能障礙的研究，揭示的不僅僅是腦卒中患者的神經重塑性機制，也為我們了解正常成人大腦的功能打開了一片視野。任務態與靜息態fMRI的協同能更全面地展示功能腦區及相關功能連接；fMRI與例如彌散張量成像 （DTI）、結構性MRI等其它成像技術的聯合使用也是一種發展潮流。這都有助于我們解釋腦卒中的損傷機制、弄清自發的或治療后的康復原理，也有助于我們提升對腦卒中患者預后的判斷能力，從而選擇或發現更適合個體的治療方法，并對其療效作出評價。雖然fMRI在腦卒中的診斷和治療過程中還不作為常規使用，但隨著功能磁共振技術的進一步完善和發展，并在臨床上與康復醫學實現更好的結合，其接受程度和應用范圍將更為廣泛。

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