浦肯野系統相關性室性心動過速的研究進展

郭琦綜述， 楚建民審校

浦肯野系統相關性室性心動過速的研究進展

郭琦綜述， 楚建民審校

浦肯野系統相關性室性心動過速（VT）包括單形性VT和多形性VT及心室顫動（VF）。單形性VT主要包括兩大類——折返和自律性異常導致的VT。折返導致的VT可分三類：①維拉帕米敏感性分支性VT；②浦肯野纖維介導的梗死后VT；③束支內折返性（BBR-VT）或分支內折返性VT。自律性異常導致的VT主要是局灶性VT。多形性VT或VF的發生與浦肯野起源的短聯律間期的觸發性室性早搏（PVC）有關。對不同VT異質性及其不同特征的認識可以指導我們做出更準確的診斷，選擇更合適的治療方法和消融策略。

室性心動過速；浦肯野系統；發生機制

1845年捷克生理學家Johannes Purkinje描述了心室內膜明膠樣束狀結構（后稱浦肯野纖維），但他不清楚這種特殊組織的功能；SunaoTawara最終將這種組織描述為心臟傳導系統。浦肯野細胞呈紡錘形，富含糖原和線粒體，肌原纖維較少，電鏡顯示其缺乏T管[1]，鈣離子呈梯度分布，且其動作電位時程和幅度明顯大于心室肌[2]。過去20年對室性心律失常的認識得到了空前發展，并且發現某些室性心動過速（VT）的發生與浦肯野系統有關，因此將這類VT稱為浦肯野相關性室性心律失常，包括單形性VT，多形性VT及心室顫動（VF）。本文主要介紹浦肯野系統相關性VT發生機制的研究進展。

浦肯野纖維參與了大多數常見室性心律失常的發生，且在病理情況下浦肯野纖維發生心律失常的傾向明顯大于心室肌。研究認為浦肯野相關性室性心律失常的主要機制與其特點有關，包括[3]：①缺乏T管，易發生鈣調控異常；②高鈉負荷使其在病理情況下更易發生鈉、鈣超載，致觸發性心律失常；③動作電位時程在各類心肌細胞中最長，易發生早后除極；④電適應能力比心室肌強，使得其動作電位時程和不應期在VF快速頻率時比心室肌更短，導致VF時浦肯野纖維發生快速電活動。

1 單形性室性心動過速的發生

單形性VT主要包括兩大類——折返導致的VT和自律性異常導致的VT。折返性VT分為三類：①維拉帕米敏感性分支性VT；②浦肯野纖維介導的梗死后VT；③束支內折返性（BBR-VT）或分支內折返性VT。自律性異常導致的VT主要是局灶性VT。這幾類VT發生在特定的部位，因此QRS波形態特異。

1.1 折返性VT

維拉帕米敏感性分支性VT：維拉帕米敏感性分支性VT是左心室特發性VT最常見的形式。1979年Zipes等[4]首次描述了它的特征：①心房刺激可誘發；②右束支傳導阻滯（RBBB）伴電軸左偏；③主要見于無器質性心臟病患者。1981年Belhassen等[5]提出了該VT的第四個特征，即維拉帕米敏感性。1993年，Nakagawa等[6]提出VT時可記錄到收縮期前浦肯野電位（Purkinje potential, PP），且在較早PP處消融可獲成功。國內也有研究提出特發性VT時可記錄到PP[7]。這些研究表明該VT起源于左側分支浦肯野纖維網。

根據QRS波形態，可將該VT分為三個亞組，分別是：①左后分支（LPF）VT，心電圖呈RBBB伴電軸左偏；②左前分支VT，心電圖呈RBBB伴電軸右偏；③上隔支VT，心電圖呈窄QRS形態，伴或不伴電軸右偏[8]。其中，左后分支VT最多見。

由于維拉帕米敏感性VT可被心室或心房刺激誘發、拖帶、終止，因此認為其主要機制為折返。許多研究認為這種折返性VT起源于鄰近左后分支的浦肯野纖維網[9]。Nakagawa等[6]首次提出PP在這種VT消融中的意義。Tsuchiya等[10]也強調了晚舒張期電位（Diastolic potential,DP）在VT折返中的意義。Nogami[11]認為左后分支VT折返環的順行支是具有遞減性及維拉帕米敏感性的特化浦肯野纖維，逆行支是左心室間隔心肌自身，而左后分支或鄰近左后分支的浦肯野纖維則是折返環的旁觀者。這些研究說明正常浦肯野系統和異常浦肯野組織均參與了折返環的構成，其中異常的浦肯野組織具有遞減性及維拉帕米敏感性。

我們的團隊使用三維標測技術對12例左心室特發性VT患者進行標測，分別在竇性心律和VT下對左后分支PP及DP進行標測來研究緩慢傳導區（Slow conduction zone, SCZ）的電生理特性及解剖分布特征。研究發現可記錄到DP的緩慢傳導區位于左心室后間隔基底部，左后分支PP區位于左后間隔部。其中9例患者在竇性心律和VT時均標測到DP與PP交匯區，此交匯區在竇性心律和VT時位置相同，且所有患者在此交匯區消融均獲得成功。因此，我們認為緩慢傳導區與左后分支交匯區是折返的關鍵區域。通過對DP與PP的分布及二者關系的分析以及它們對拖帶刺激的反應，我們推測左心室特發性VT的折返機制如下：VT時激動沿緩慢傳導區由室間隔基底部向前間隔緩慢傳導形成DP，在浦肯野纖維處激動左后分支，形成最早PP。激動迅速沿左后分支向基底部逆傳至左束支，同時向中下間隔前傳。正常情況下傳導系統與心肌相互獨立，但一些病變可使心臟形成灶性傳導縫隙，使得激動沿左后分支下傳時激動周圍心肌，最終導致緩慢傳導區的再次激動而形成折返。

浦肯野纖維介導的梗死后VT：早期犬的梗死模型證實梗死區的浦肯野纖維保持了完整的結構且參與了觸發性和折返性VT的發生[12]。Hayashi等[13]首次報道了4例梗死后左后分支VT，VT時在左心室后間隔可同時記錄到DP和收縮期前電位，且心動過速時可被心房刺激拖帶，DP可被順向奪獲；所有患者在遠端分支電位處消融均可成功。與通常的梗死后疤痕相關性VT相比，這類VT有如下特點：①VT時QRS時程較短；②維拉帕米敏感性；③VT時可記錄到收縮期前電位或DP；④VT終止所需的消融放電次數少。心肌梗死后浦肯野細胞自律性增高、膜電位振蕩、局部傳導阻滯和細胞間電耦聯異常都是引起心律失常的重要原因，胞內鈣調控異常可能是其分子機制之一[14]。該類VT的折返環包括了存活的心肌肌束和浦肯野系統。目前，導管消融治療心肌梗死后VT已取得較好的臨床療效[15]。

BBR-VT和分支間折返性VT：BBR-VT是典型的束支間大折返[16]。通常折返激動沿右束支下傳、左束支上傳，產生左束支阻滯（LBBB）圖形。正常心臟，希-浦系統的快速傳導和長不應期使激動在左束支發生逆行阻滯，可阻止持續性BBR-VT的發生；但在希-浦系統傳導延遲的患者中，右束支和左束支的大折返會導致持續的BBR-VT。BBR-VT的維持受傳導速度和組織興奮性兩方面的影響。獨立的BBR-VT可為正常的電生理反應。BBR-VT患者心率一般為200～300 bpm，由于心室率過快常出現暈厥癥狀。在非缺血性擴張型心肌病的患者中，BBR-VT占可誘發單形性VT患者的41%[16]。

最常見的BBR-VT呈LBBB。由于右束支不應期長，易發生逆向傳導阻滯，但左束支逆傳緩慢，其傳導延遲使右束支有足夠長的時間恢復興奮性。偶爾折返環沿相反方向除極，呈RBBB圖形。周期的突然延長可致希-浦系統更遠端的逆行阻滯，使順行支有更多時間恢復興奮性。希-浦系統傳導延遲導致了BBR-VT的持續。

分支間折返性VT是分支間大折返的另一種罕見形式，通常左前分支為VT順行支，左后分支為逆行支，分支遠端通過心肌相連[17]。在同一患者可同時出現分支間折返性VT和BBR-VT。單其俊等[18]報道同一患者中同時出現兩種形態的VT，分別表現為電軸上偏和下偏，其出口分別位于間隔偏下基底部（上出口）和間隔偏心尖部（下出口），上下出口間距離達3～4 cm，在下出口或緩慢傳導區進行消融可獲成功，因此認為其是左前分支和左后分支間折返引起的，沿折返環逆鐘向傳導引起常見型心電軸上偏的VT，反之引起少見型心電軸下偏的VT。

1.2 自律性VT——局灶性VT

另一種形式的浦肯野相關性VT是源于浦肯野系統的局灶性VT，該VT被歸為普萘洛爾敏感的自律性VT，一般見于缺血性心臟病患者，也可見于心臟結構正常的人[19]。起源于右心室浦肯野系統的局灶VT ECG呈LBBB[17]，左心室起源的局灶性VT ECG呈RBBB伴電軸左偏或右偏。運動和兒茶酚胺可誘發該VT，但心室程序刺激不能誘發和終止該VT。根據12導聯ECG難以鑒別左心室局灶性VT和折返性分支性VT。這種VT對利多卡因和β受體阻滯劑敏感，但通常對維拉帕米不敏感，這可與維拉帕米敏感性分支性VT相鑒別。這種VT可暫時被腎上腺素和超速起搏抑制，但其臨床和電生理機制還不明確。由于該心動過速對維拉帕米及β受體阻滯劑均不敏感，因此認為其機制是cAMP介導的觸發活動所致，屬于局灶起源。Lerman等[19]報道了8例浦肯野相關性VT患者的電生理現象，其中5例與異常自律性或觸發活動有關。

2 多形性室性心動過速/心室顫動的發生

2.1 浦肯野相關性特發性VF（極短聯律間期扭轉型VT）

Nogami[11]發現極短聯律間期的PVC可引發快速多形性VT，此外，心房頻率遞增刺激誘發的多形性VT與自發性VT形態相同，并可被維拉帕米終止。這些現象說明VF的發生與浦肯野組織的觸發活動有關。但最早浦肯野激動處的消融無效，而浦肯野網的消融可抑制VF的發生，因此我們認為浦肯野系統的折返對于VF的發生至關重要。Nogami[11]的研究中，導管標測左側浦肯野網起源性觸發性PVC顯示，浦肯野分支中激動傳播的改變導致了多形性VT QRS形態的不斷變化，并且消融浦肯野網后不再誘發多形性VT。在這些病例中，靶點并非最早浦肯野激動處，且消融有DP的孤立性PVC后VT仍能誘發。Knecht等[20]同樣報道了38例特發性VF患者中2例在消融后臨床PVC復發，但未再導致惡性室性心律失常。他們認為浦肯野系統或其周圍組織的一些改變足以避免VF的發生。

對于極短聯律間期扭轉型VT，Scheinman[21]推測其原因是Ca2+超載導致的延遲后除極，正如Myerburg等[22]提出的，由于浦肯野網的防御性門控功能導致了折返形成。Myerburg等[22]的研究證實浦肯野周圍纖維的動作電位時程和不應期逐漸延長，距離浦肯野-心肌接合處2～3mm的動作電位時程最長，他們發現不應期最長的區域充當了上方沖動傳播的閘門，這些“閘門”類似并行的浦肯野束，導致了“傳導系統遠端期前收縮傳播的功能阻滯”，適當的浦肯野或心室期前收縮可被阻滯于近端或遠端閘門。“閘門”的灶性分解使通道間的運輸發生短路，易形成折返[22]。

2.2 缺血性心臟病患者的浦肯野相關性VF

研究認為心肌梗死時由于浦肯野纖維受腔內血液供應，且糖原含量高于心肌細胞，因此對缺血相對耐受[23]。穿越心肌梗死（MI）邊緣區的存活浦肯野纖維具有自律性增高、觸發活動、超常興奮性等特點，若同時伴有該區域動作電位時程的延長則可導致多形性VT/VF的發生[23]。龐旸等[24]認為不僅自律性異常或觸發活動與VT/VF的維持有關，浦肯野纖維參與的折返在VT/VF的維持中也起著關鍵性的作用：折返的機制可能是心肌與浦肯野纖維的電生理特性不一致，造成局部傳導不均一，其中浦肯野纖維在折返演變過程中有雙重作用——初期，浦肯野纖維是折返所必需的；但當其幫助建立了心肌內折返后，折返就與浦肯野纖維脫離了關系。

B¨ansch等[25]報道了心肌梗死后VF風暴的患者觸發性PVC的聯律間期在270～380 ms間變化，且最早PP較PVC起始提前126～160 ms。與這些心肌梗死后患者不同，無結構性心臟病患者的觸發性PVC聯律間期為（280±26）ms，PP到PVC起始間期為（38±28）ms[26]。這可能與缺血狀態下浦肯野纖維和心肌組織間的傳導延遲有關[27]，也可能是因為浦肯野系統的起源不同。

2.3 兒茶酚胺敏感性室性心動過速（CPVT）

CPVT發生于無結構性心臟病的人群，是以運動或情緒激動時發生陣發性暈厥或心原性猝死為特征的家族性疾病。這些事件發生的潛在原因是多形性VT或VF。CPVT與基因RyR2或CASQ2的突變有關[28]。RyR2基因主要調節細胞內的鈣離子流和興奮收縮偶聯[29]，其突變導致細胞內鈣離子超載。CASQ2編碼的肌集鈣蛋白是一種連接蛋白，位于心肌細胞肌漿網的終末池上，能與大量鈣結合，在調節心肌鈣釋放中起重要作用。Cerrone等[30]基因敲除（RyR2）鼠模型的研究中認為CPVT的機制與浦肯野網的局灶性起源有關。

結論：研究已證實浦肯野相關性單形性VT可根據發生機制、VT形態、起源和成功消融靶點分為不同的獨立亞型。目前還沒有單獨的假說可以解釋VF的維持原因，但在心臟結構正常或有其他心臟病的患者中，浦肯野網對VF的起始和維持起了關鍵性的作用。認識不同類型VT的共同點及其各自獨有的特征有助于VT的診斷和治療。

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100037 北京市，北京協和醫學院 中國醫學科學院 阜外心血管病醫院 心律失常診治中心

郭琦 博士研究生 主要從事心臟電生理及遺傳性心律失常的研究 Email:guoqixin.student@sina.com 通訊作者：楚建民Email: fwyy66@126.com

R54

A

1000-3614（2014）03-0235-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.03.021

2013-08-16）

（編輯：汪碧蓉）