肺癌PET 分子顯像應用進展

張依凡，汪世存

（安徽醫科大學附屬省立醫院PET-CT 中心，安徽 合肥 230001）

肺癌是人類最常見的惡性腫瘤之一。近年來，其發病率與死亡率明顯增高，占所有惡性腫瘤的第一位。早期診斷、正確有效的治療對提高患者預后及生存率至關重要。隨著分子影像學的發展，大大提高了對疾病的診斷能力。PET 作為目前最具活力的分子顯像技術，已應用于多種疾病的診斷，尤其是惡性腫瘤的診斷。本文綜述了以PET/PET-CT 為代表的分子顯像在肺癌中的應用進展。

1 代謝顯像

1.1 葡萄糖代謝顯像

18F-FDG（氟代脫氧葡萄糖）是目前最常用的PET 顯像劑，是葡萄糖2-位碳原子上的羥基脫氧后H 被18F 取代。FDG 通過葡萄糖轉運體主動或被動轉運至細胞內，在己糖激酶作用下磷酸化為6-磷酸-FDG，不能進入檸檬酸循環，也不易去磷酸化，因而滯留在細胞內顯像。一般認為，腫瘤細胞糖代謝較正常細胞旺盛，葡萄糖轉運相應增加，大量文獻證實，腫瘤細胞內葡萄糖轉運體1（Glut-1）表達上調。

FDG PET-CT 對肺癌的診斷具有重要價值。Kim 等[1]對42 例孤立性肺結節（SPN）患者進行回顧性分析，得出FDG PET-CT 診斷靈敏度97%，特異度85%和準確性為93%。Ozgül 等[2]對151 例非小細胞肺癌（NSCLC）FDG SUVmax值分析，不同組織類型肺癌的SUVmax平均值分別為：腺癌15.14±7.27，鱗癌14.40±5.39，不明類型的NSCLC 15.35±7.27，各組織類型間差異無統計學意義（P>0.05）。一般認為，FDG PET SUVmax≥2.5 為惡性病變，尤其是在SPN 診斷中的應用。而柳偉坤等[3]對30 例已確診的細支氣管肺泡癌（BAC）患者行FDG PET-CT 檢查，以SUVmax≥2.5 為診斷標準，19 例陽性，另11 例BAC 患者病灶SUVmax<2.5。Lee 等[4]研究結果顯示黏液性BAC 和非黏液性BAC 平均SUVmax值分別為2.3±1.9 和0.5±0.8，對腫瘤大小進行校正后，兩組SUVmax值無統計學差異（r=0.371，P=0.081），均小于2.5。也就是說，良惡性疾病SUVmax值可有重疊，良性疾病如肉芽腫性病變、感染等SUVmax可大于2.5，同樣部分惡性疾病如BAC SUVmax可小于2.5。為了提高PET-CT 診斷的準確性，早期就開始研究延遲顯像是否能夠提高診斷的準確性。趙軍等[5]對已病理確診的47 例患者行雙時相FDG PET-CT 掃描（45～60 min 早期掃描及1.5～2.5 h 延遲掃描）研究，得出雙時相FDG PET-CT 顯像有助于鑒別肺部病變的良惡性。近期，Sathekge 等[6]研究者得出不同結論，其對30 例患有SPN 的結核病高發區患者行雙時相PET-CT 檢查，結果表明雙時相PET-CT 并不能很好地區分肺癌和結核球，換句話說，雙時相PET-CT 并不能有效地提高診斷的準確性。

FDG PET-CT 對肺癌分期、預后評估及療效評價也具有一定價值。孫蕊等[7]對15 例小細胞肺癌初診患者進行研究，FDG PET-CT 改變了3 例患者的分期，表明PET-CT 對精確分期有重要價值。Lee 等[8]研究表明PET-CT 顯像中肺癌組織代謝的高低與預后有關，高SUVmax患者生存率明顯低于低SUVmax患者。

1.2 氨基酸代謝顯像

氨基酸代謝顯像劑有11C-甲硫氨酸（MET）、11C-酪氨酸（TYR）、18F-乙基酪氨酸（FET）、18F-乙基甲硫氨酸（FEMET）等，其中11C-MET 最為常用。MET 是S-腺苷MET 的前體，后者參與蛋白質合成。由于MET 還參與部分非蛋白質代謝過程，因而不能計算蛋白質合成率。

Sasaki 等[9]對101 例疑似肺腫瘤的患者進行11C-MET 及18F-FDG PET-CT 對比研究，MET 以SUV>2.66 為界值，11CMET PET 診斷肺癌的敏感度、特異度及準確性分別為83.8%、88.9%及84.8%。FDG 以SUV>3.20 為界值，18F-FDG PET 診斷肺癌的敏感度、特異度及準確性分別為81.3%、78.9%及80.9%。MET 攝取值與FDG 攝取值相關（r=0.71，P<0.001）。11C-MET PET 和18F-FDG PET 在肺部病變鑒別診斷中作用相當，聯合應用不能提高診斷效能。Hsieh 等[10]結論有所不同，該研究對15 例孤立性肺結節/腫塊患者行11C-MET PET 檢查與18F-FDG PET 對比，在2 例腺癌中，MET PET 及FDG PET 均表現為真陽性，在2 例肺良性病變中，均表現為真陰性；在1 例淋巴結增生病例中，兩者均表現為假陽性。而在2 例肺轉移中，MET PET 表現為真陽性，而FDG PET 均為假陰性。因此該研究認為11C-MET PET 似乎對鑒別肺結節/腫塊良惡性比18F-FDG PET 更敏感。霍力等[11]對6 例肺癌患者行18F-FET 和18F-FDG PET 對比研究，4 例FDG 攝取增高的肺原發灶，FET 僅2 例攝取，且SUV 值（1.1、1.2）明顯低于FDG 的SUV 值（3.5、3.7），可以認為18F-FET 對肺癌的檢出率明顯低于18F-FDG，不適于肺癌的診斷。

1.3 核酸代謝顯像

18F-氟代脫氧胸腺嘧啶（FLT）是主要的核酸代謝顯像劑，其為胸腺嘧啶脫氧核苷（TdR）類似物。FLT 經胸腺嘧啶激酶1（TK-1）磷酸化形成FLT-單磷酸鹽，不能參與DNA 的合成，滯留于胞質內，可測定腫瘤細胞增殖情況，用于增殖顯像。

18F-FLT 可以反映腫瘤細胞的增殖情況。較多文獻[12-14]表明，FLT 攝取值與Ki-67 表達顯著相關。Yap 等[15]對22 例病人的29 個肺部病變進行FLT 與FDG 顯像的對比研究，FDG診斷中有3 例假陽性，FLT 僅1 例假陽性；兩組假陰性病例數分別是2 和4。FDG 對惡性病變的SUVmax顯著高于FLT 的SUVmax（3.1±2.6，1.6±1.2，P<0.05）。FLT PET 對于肺部原發灶的診斷的準確性并不高于FDG PET。于麗娟等[16]對FLT 和FDG PET-CT SUVmax在肺結節鑒別診斷中的應用價值進行研究，FDG 和FLT 診斷肺癌的靈敏度、特異度、準確性分別為87.5%、59.0%、67.3%和68.8%、76.9%、74.5%，FDG 聯合FLT診斷肺癌的靈敏度、特異度、準確性分別為81.3%、87.2%、85.5%。FLT 診斷的靈敏度低于FDG，特異度卻高于FDG，兩者聯合可以提高診斷的準確性。

Yang 等[17]對31 例NSCLC 患者PET-CT 診斷淋巴結分期的價值進行研究。N 分期中，FLT PET-CT 77%的患者正確分期，16%的患者分期過低，6%分期過高；FDG PET-CT 數值分別為77%，6%，16%。FLT PET-CT 對淋巴結分期過低的多而分期過高的少，比FDG 具有較低的敏感度，卻具有較高的特異度。國內研究者[18]也得出相同結論。張錦明等[19]對FLT PET-CT 應用于肺癌小鼠放、化療療效評價進行研究，發現FLT PET 增值顯像在早期療效評價上比FDG PET 代謝顯像更有價值。有望替代FDG PET-CT 應用于肺癌患者的早期放、化療療效評價。

1.4 乙酸代謝顯像

乙酸鹽（AC）在胞漿及線粒體內由乙酰輔酶A 合成酶轉化成乙酰輔酶A，后者參與合成膽固醇和脂肪酸。11C-AC 可用于測定膽固醇及脂質的合成，參與細胞膜脂質合成。

11C-AC 顯像優勢最先發現在心臟疾病顯像上，后發現也可用于腫瘤顯像。近年來，11C-AC 應用越來越廣泛，主要優勢表現在診斷FDG PET 顯像陰性的高分化、生長緩慢的惡性腫瘤方面，其中包括高分化肺腺癌[20]和肺泡細胞癌。梁朝陽等[21]以肺癌小鼠作為模型研究11C-AC PET-CT 的生物分布，發現腫瘤部位明顯高攝取，且腫瘤/肺比值大于2，可清晰顯示腫瘤，可用于肺腫瘤的顯像。Nomori 等[22]對54 例直徑1～3 cm的磨玻璃樣肺結節患者行雙示蹤劑PET-CT 顯像，其中37例為肺腺癌，結果顯示AC PET 診斷19 例真陽性，FDG PET診斷出14 例。在23 例FDG PET 無攝取的高分化腺癌病例中，8 例AC PET 正確診斷。11C-AC PET 有助于診斷18FFDG PET 顯像陰性的肺部病灶。

1.5 膽堿代謝顯像

膽堿參與磷脂代謝，經轉運體進入細胞內，參與磷酸化，最終成為磷酸酰膽堿整合于細胞膜上。腫瘤細胞胞膜合成活躍，因而放射性標記膽堿攝取增加。11C-膽堿（CH）、18F-膽堿（CH）及18F-氟乙基膽堿（FECH）均屬于此類顯像劑。

汪濤等[23]探討了11C-CH 在肺部病變診斷中的作用，得出CH PET 診斷肺癌的靈敏度、特異度及準確性為83%、60%、77%，診斷縱隔及肺門淋巴結轉移的三個值分別為86%、90%、89%。11C-CH PET-CT 可以定性肺部病變及縱隔、肺門淋巴結腫大。Khan 等[24]對17 例肺癌患者行11C-CH PET 和18F-FDG PET 對比研究。13 例患者兩種顯像劑均陽性顯像，3例患者僅FDG 攝取增高。在直徑小于2 cm 的肺癌診斷中，FDG PET（85.7%）比CH PET（57.1%）敏感度更高。在淋巴結轉移的評價中，FDG PET 也優于CH PET。Hara 等[25]研究發現，在肺癌及肺結核病例中，FDG 攝取均隨肺結節直徑增大而增高，而CH SUV 值則分別穩定于3.5、2 左右，在非典型結核感染中，兩者SUV 值均小于2。結合兩者可有效鑒別肺癌與結核性病變。Balogova 等[26]對18F-CH 顯像在肺癌中的應用也做了研究，與18F-FDG 顯像比較發現，肺癌診斷的敏感度、特異度及準確性均為82%、75%、80%。兩者檢測出的最小的肺癌病變短徑為2 cm，可以認為18F-CH 可以檢測出短徑至少為2 cm 的惡性病灶，與FDG 相似。

2 乏氧顯像

乏氧顯像劑常用硝基咪唑類及其衍生物，包括18F-硝基咪唑（FMISO）、18F-赤式硝基咪唑（FETNIM）及18F-硝基咪唑類衍生物（FETA）等。該類顯像劑通過彌散進入細胞內，經硝基還原酶作用，其產物可被氧化代謝，因而僅僅滯留于氧分壓低的組織細胞內。腫瘤細胞因增長過快，供應血管不足，致氧分壓降低，成乏氧細胞。

Cherk 等[27]對17 例NSCLC 行手術切除的患者做18F-FMISO和18F-FDG PET-CT 顯像，FMISO 對腫瘤的平均SUVmax顯著低于FDG（1.20，5.99，P<0.000 1）。NSCLC 的乏氧細胞分數較低，不宜用乏氧顯像。兩種顯像劑的攝取無相關性（r=0.26）。而Vera 等[28]得出相反的結果，FDG 與FMISO 的攝取值顯著相關（r=0.59，P=0.000 4）。胡漫等[29]對18F-FETNIM PET 在NSCLC 中的應用價值進行研究，60 min 及120 min 顯像的T/N 比值均大于2（分別為2.56±0.71、2.48±0.60），兩者之間差異無統計學意義（t=1.008，P=0.324）。18F-FETNIM PET-CT 顯像可以反映NSCLC 的乏氧程度和分布，從而對其進行診斷。

3 受體顯像

正電子放射性核素標記的能與表皮生長因子受體（EGFR）、生長抑素受體（SSTR）結合衍生物、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）小分子多肽及奧曲肽（OC）均屬于受體結合型顯像劑。通過腫瘤高度表達該受體能與顯像劑特異性結合顯像。

Yeh 等[30]的研究中NSCLC 高度表達突變的EGFR，酪氨酸激酶抑制劑（如易瑞沙）可以與其結合。正電子放射性核素標記于其上，可實現肺癌的顯像。梁濤[31]文中對肺癌模型小鼠行18F-FE-RGD 和18F-FDG PET 研究，除注射RGD 后30 min腫瘤SUV 值比同期FDG 組要低外，注藥后60 min、90 min 及120 min 的腫瘤SUV 值都高于FDG 組，前者腫瘤/血、腫瘤/肌肉的放射性比值在四個點都高于后者，說明與FDG 相比，RGD 腫瘤的攝取具有更高的特異性。

4 凋亡顯像

18F-膜聯蛋白V（Annexin V）屬于凋亡顯像劑。腫瘤細胞凋亡或死亡后，細胞膜上的磷脂酰絲氨酸暴露，導致Annexin V 攝取增多。

Hu 等[32]對阿霉素引導的腫瘤細胞凋亡進行18F-Annexin V 顯像。在阿霉素治療后第三天腫瘤對Annexin V 的攝取峰值明顯高于治療前的攝取值（分別為（1.56±0.23）、（0.89±0.31）%ID/g，P<0.05）。18F-Annexin V PET 顯像可用于監測腫瘤化療療效的早期反應。

5 幾種新型顯像劑顯像

5.1 鬼臼類顯像劑顯像

鬼臼毒素是鬼臼的有效成分，可以在高度增殖的腫瘤細胞內聚集，具有親腫瘤性。11C-鬼臼毒素（PDT）利用鬼臼的親腫瘤性進行正電子顯像。

張濤等[33]用11C-PDT 顯像對肺癌模型小鼠進行研究。PDT在腫瘤組織中的放射性攝取較高（（0.65±0.20）%ID/g），但低于FDG 的攝取（（7.44±1.56）%ID/g，P<0.01）。僅能說明11CPDT 可以作為肺癌的顯像劑。張濤等[34]研究了11C-PDT 在模型小鼠中鑒別肺癌和炎癥的價值。11C-PDT 在腫瘤組織中的放射性攝取（%ID/g）比炎癥組織中高（0.63±0.25，0.29±0.09，P<0.05）。11C-PDT 腫瘤特異性較高，有望用于腫瘤和炎癥的鑒別。

5.2 靛玉紅類似物顯像

靛玉紅是青黛的組成成分之一，具有抗腫瘤作用。甲異靛是靛玉紅類似物，可抑制腫瘤細胞增殖。11C 標記的甲異靛可用來作為腫瘤的顯像劑。

文獻中對11C-甲異靛對肺癌的診斷及肺癌與炎癥的鑒別診斷做研究得出，多種肺癌種類11C-甲異靛均攝取，并且攝取值多少與腫瘤的惡性程度有關；11C-甲異靛是一種親腫瘤顯像劑，炎癥組織僅有少量攝取，可用于鑒別腫瘤與炎癥組織。

綜上所述，多種顯像劑PET-CT 在肺癌中的應用越來越廣泛。雖部分新型顯像劑仍處于實驗研究階段，相信隨著分子影像學的發展，逐漸會應用于臨床。將來，對于肺癌的診斷、分期會更加準確，能夠指導臨床制定更為有效的治療方案，從而改善肺癌患者的預后以及提高生存率。

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