昆蟲煙堿乙酰膽堿受體激動劑在犬貓的應用

師志海，王文佳，馬文濤，蘭亞莉，藺 萍

（1.河南省農(nóng)業(yè)科學院畜牧獸醫(yī)研究所，河南 鄭州 450008；2.河南省動物衛(wèi)生監(jiān)督所，河南 鄭州 450002）

跳蚤是犬貓最重要最常見的體表寄生蟲，其中以貓最為廣泛，如貓櫛首蚤。跳蚤吸食動物血液，導致動物貧血并可能造成過敏性皮炎；同時，它也是一些病原體的攜帶者，如立克次體和巴爾通體；另外，跳蚤還是犬復孔絳蟲的中間宿主，該絳蟲為犬貓常見的腸道絳蟲，偶爾也可感染人。

昆蟲煙堿乙酰膽堿受體（nicotinic acetylcholine receptor，nAChR）激動劑是控制跳蚤的新型殺蟲劑，能安全有效地殺滅跳蚤。目前，尚無此類殺蟲劑同其他殺蟲劑（如氨基甲酸酯類、有機磷酸酯類或擬除蟲菊酯類）有交叉耐藥的報道。煙堿樣化合物吡蟲啉、烯啶蟲胺和呋蟲胺等新煙堿類殺蟲藥能夠迅速地殺滅跳蚤，在獸醫(yī)臨床和農(nóng)業(yè)生產(chǎn)方面得到了認可。多殺菌素是兩種天然大環(huán)內(nèi)酯物的混合物，主要作為nAChR激動劑使用[1]。

1 nA C hR

昆蟲的nAChR分布廣泛，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS），它們主要負責快速突觸傳遞，同時也是殺蟲劑的重要作用靶標。哺乳動物CNS興奮傳遞的主要遞質(zhì)是谷氨酸，而昆蟲CNS興奮傳遞的主要遞質(zhì)則是乙酰膽堿。這就預示了nAChR可以作為殺蟲劑的選擇靶標。

2 新煙堿類

新煙堿類殺蟲劑用在農(nóng)作物上可有效地防治刺吸式害蟲，其中一些在獸醫(yī)臨床上用來防治犬貓?zhí)?，其中包括吡蟲啉，烯啶蟲胺，啶蟲脒，噻蟲啉，噻蟲嗪，噻蟲胺和呋蟲胺。根據(jù)不同的化學結構，新煙堿類殺蟲劑又可分為3代：第一代，如吡蟲啉，烯啶蟲胺；第二代，如噻蟲嗪和噻蟲胺；第三代，如呋蟲胺。

2.1 新煙堿類殺蟲劑對動物的安全性 新煙堿類殺蟲劑對昆蟲的nAChR具有高親和力，毒性較高，而對脊椎動物的nAChR親和力弱，毒性較低。新煙堿類殺蟲劑對脊椎動物外圍（肌肉）nAChR的α1γα 1δβ1亞基和一些神經(jīng)元亞基[α3β2（和/或β4）α5，α4β2，和α7]很少或沒有結合位點。新煙堿類殺蟲劑結構的細微改變對脊椎動物nAChR的選擇性就不同。Tomizawa等比較了吡蟲啉、烯啶蟲胺和呋蟲胺分別對昆蟲和脊椎動物α4β2煙堿受體的IC50值，依次為4.6 nM和2 600 nM，14 nM和49 000 nM，900 nM和＞100 000 nM；由此得知，新煙堿類殺蟲劑對脊椎動物是十分安全的[2]。

2.2 作用機理 新煙堿類殺蟲劑與nAChR結合，能打開非選擇性的陽離子通道，導致大量Na+/Ca2+流入細胞膜，大量K+流出細胞膜，從而破壞細胞膜電壓的平衡。同時還能夠使流入的Na+比流出的K+多，導致細胞膜去極化。而乙酰膽堿酯酶不能使新煙堿類殺蟲劑失活，結果導致昆蟲神經(jīng)元持續(xù)去極化，最后昆蟲麻痹致死。

2.3 治療作用

2.3.1 吡蟲啉 吡蟲啉對吸血昆蟲有強效，能快速殺滅犬貓身上的成蚤且能在蟲體產(chǎn)卵前破壞其生命周期。給4周齡以上的犬貓局部使用吡蟲啉即能很好地殺滅寄生蟲，8 h內(nèi)大約就有96%的成蚤被殺滅，12 h內(nèi)即可遍布皮膚表面并滲透入表皮，它能儲存在皮膚表面的疏水脂質(zhì)層并緩慢釋放，藥效可長達34 d[3]。犬貓可局部外用吡蟲啉，不能內(nèi)服全身吸收，其在犬貓體內(nèi)的藥動學特征尚不明確。

吡蟲啉還可與芐氯菊脂聯(lián)合應用來驅除和殺滅犬身上的蜱蟲；與莫昔克丁聯(lián)合應用可防治犬心絲蟲病，還可治療和防治犬貓體內(nèi)的胃腸道線蟲和螨。

2.3.2 烯啶蟲胺 相對于氟蟲腈（GABA-氯離子通道阻滯劑，GABA為γ-氨基丁酸）、吡蟲啉、司拉克?。ù蟓h(huán)內(nèi)酯類）、賽滅磷（有機磷酸酯），烯啶蟲胺能快速殺滅犬貓體表的跳蚤。烯啶蟲胺給藥3 h即對跳蚤有99%以上的抑制率，給藥8 h能100%殺滅犬貓體表的跳蚤[4]。

內(nèi)服烯啶蟲胺（按體重1 mg/kg）能短期內(nèi)控制犬貓體表的跳蚤，給藥30 min后跳蚤即開始減少，一次給藥對動物的保護期為1～2 d[5]。

烯啶蟲胺由于具有高親脂性，往往在動物喂食后給藥，以增加膽汁分泌來溶解藥物，促進胃腸道對藥物的吸收。該藥物在犬體內(nèi)1.21 h，貓體內(nèi)0.63 h能達到最大血藥濃度，分別為4.8 μg/mL、4.3 μg/mL。在犬貓體內(nèi)的血漿消除半衰期分別為2.8 h和7.7 h。烯啶蟲胺在肝臟里相互結合發(fā)生羥基化作用，結合后的烯啶蟲胺經(jīng)尿液排出，不會殘留在機體組織內(nèi)。烯啶蟲胺給藥48 h后，其代謝產(chǎn)物即能在犬貓體內(nèi)完全經(jīng)尿排出[6]。故單獨使用烯啶蟲胺，48 h后就無法再保護動物。臨床上往往將烯啶蟲胺與氯芬奴?。纳x生長抑制劑）聯(lián)合使用來防治寄生蟲病。

2.3.3 呋蟲胺 呋蟲胺顆粒劑比吡蟲啉的殺蟲作用稍快，6 h內(nèi)殺滅96%的蚤類，12 h內(nèi)殺滅100%蚤類。呋蟲胺噴霧劑和顆粒劑對幼蟲的殘效均為44 d，對成蟲的殘效分別為16 d和23 d[7]。呋蟲胺與芐氯菊脂（殺滅蜱蟲）合用能殺滅犬寄生蟲，與吡丙醚（昆蟲生長調(diào)節(jié)劑，殺滅幼蟲）合用殺滅貓寄生蟲。這些藥物的聯(lián)合應用能有效地阻斷跳蚤的生命周期，包括幼蟲和成蟲，預防跳蚤再次侵襲。呋蟲胺在犬貓體內(nèi)的藥動學還尚不清楚。

3 多殺菌素

多殺菌素是從土壤放線菌（Saccharopolyspora spinosa）中分離提取，是兩種天然大環(huán)內(nèi)酯類化合物（spinosyn A和spinosyn D）的混合物，不是新煙堿類殺蟲劑。多殺菌素對昆蟲有毒性，但對動物卻十分安全。Millar等研究了內(nèi)服多殺菌素對小鼠和蜜蜂的LD50值，分別為5 000 mg/kg和0.06 μg/只，表明多殺菌素和新煙堿類殺蟲劑一樣，都能優(yōu)先結合無脊椎動物的nAChR[8]。

3.1 作用機制 多殺菌素首先結合昆蟲的nAChR，激發(fā)中樞神經(jīng)細胞，使神經(jīng)細胞過度興奮，最后致使昆蟲的CNS破壞，造成不自覺地肌肉收縮和震顫。多殺菌素長期誘導神經(jīng)細胞興奮，造成神經(jīng)肌肉疲勞，導致中風，這種作用與新煙堿類殺蟲劑類似。

3.2 藥動學 多殺菌素在動物體內(nèi)的代謝主要是直接與谷胱甘肽結合，或者多殺菌素A和D脫甲基后與谷胱甘肽結合；與半胱氨酸結合也是多殺菌素A和D代謝的一部分。多殺菌素A以結合物的形式經(jīng)糞便和尿排除，而多殺菌素D則是以原形經(jīng)糞便和尿排出。

將多殺菌素和濕糧一同喂飼犬，血藥濃度達峰值的劑量和時間，多殺菌素A和D分別為2.5 μg/mL、2 h和0.5 μg/mL、3 h。多殺菌素在犬體內(nèi)的血漿半衰期大約為10 d，這說明對犬有較長的殺蟲作用。

3.3 治療作用 在獸醫(yī)臨床上，F(xiàn)DA也批準多殺菌素內(nèi)服用于治療犬跳蚤。內(nèi)服多殺菌素30 mg/kg，每月1次，能持續(xù)控制櫛頭蚤[8]。內(nèi)服多殺菌素咀嚼片，每月1次，能有效控制犬寄生蟲，但FDA還沒有批準多殺菌素用于貓。

4 昆蟲nA C hR激動劑的不良反應

上述三種新煙堿類殺蟲劑和多殺菌素對昆蟲的nAChR親和力高，而對脊椎動物的nAChR親和力低，應用于犬貓既高效又安全。但過量使用nAChR激動劑可導致犬貓嘔吐，在推薦劑量下使用，則未見明顯的慢性不良反應。據(jù)FDA藥品不良反應監(jiān)測體系報道，與單獨使用伊維菌素治療犬蠕形螨相比，聯(lián)合使用多殺菌素和高劑量伊維菌素（0.4～0.6mg/kg體重），可增加伊維菌素中毒的機會。多殺菌素為大環(huán)內(nèi)酯類化合物，和其他同類物質(zhì)大劑量聯(lián)合使用時，也會加重藥物的不良反應，它們之間的潛在相互作用還需進一步的研究。

5 昆蟲nA C hR激動劑對環(huán)境的影響

昆蟲nAChR激動劑吡蟲啉、噻蟲胺和多殺菌素已批準用于農(nóng)作物病蟲害防治，但在歐洲，向日葵作物使用吡蟲啉是否能引起蜜蜂蜂群下降還存在爭議。新煙堿類殺蟲劑的亞致死劑量可能對蜜蜂造成危害，但事實上，蜜蜂更容易達到亞致死劑量。當其達到亞致死劑量時，蜜蜂的覓食活動就會嚴重減少，并且還會明顯妨礙蜜蜂進入蜂巢。新煙堿類殺蟲劑對蜜蜂的這些不良作用，可能會使蜜蜂在運動、協(xié)調(diào)、方向和學習方面產(chǎn)生困難[9]。在獸醫(yī)臨床上使用昆蟲nAChR激動劑還沒有出現(xiàn)重大問題。

6 小結

nAChR是新煙堿類殺蟲劑和多殺菌素的重要作用靶點，由于nAChR激動劑對昆蟲的nAChR有高親和力，而對脊椎動物的nAChR親和力低，在獸醫(yī)臨床上已廣泛用于寄生蟲病的防治。新煙堿類殺蟲劑和多殺菌素，既能快速高效地殺滅犬貓寄生蟲，有效地控制過敏性皮炎和人畜共患疾病，又對動物十分安全，必將成為獸醫(yī)臨床應用上的重要殺蟲劑。

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