基因治療性研究的現(xiàn)狀及其倫理學思考*

汪澤興，管曉翔，楊國斌

（1南京大學醫(yī)學院臨床學院南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 南京 210002，wzx19840330@163.com；2南京軍區(qū)南京總醫(yī)院，江蘇 南京 210002）

基因治療倫理

基因治療性研究的現(xiàn)狀及其倫理學思考*

汪澤興1，管曉翔1，楊國斌2**

（1南京大學醫(yī)學院臨床學院南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 南京 210002，wzx19840330@163.com；2南京軍區(qū)南京總醫(yī)院，江蘇 南京 210002）

通過對基因治療性研究的發(fā)展狀況及現(xiàn)狀分析研究，指出基因治療存在的倫理問題：安全性問題，基因治療與社會公正及基因治療的合理性與必要性。并針對這些問題提出了以下解決措施：強化國家和政府理性調(diào)控的力度，建立健全安全監(jiān)督機制，建立相關(guān)法律法規(guī)，約束基因治療研究；提高基因治療技術(shù)上的安全性研究；加強科學工作者的倫理責任意識，確保受試者的知情同意權(quán)、尊重人的自主性權(quán)利、遵守不傷害原則；以公正與公益的原則為出發(fā)點，盡可能避免商業(yè)因素的影響；強化對基因技術(shù)的社會約束。

基因治療；安全性；倫理問題；醫(yī)療資源

1 基因治療性研究的發(fā)展及現(xiàn)狀

20世紀70年代，Aposhian明確提出了基因治療（Gene Therapy）的概念。［1］1972年，F(xiàn)riedmann等提出了“用基因治療的方法來治療人類遺傳疾病”的倡議。［2］但鑒于當時基因治療人體試驗遠不可及，因而并未得到科學界的認可甚至在早期歷史中受到冷落。［3］1980年7月，美國加州大學洛杉磯分校的Cline在既沒有上報美國國立衛(wèi)生研究院（NIH），也沒有告知患者在參與試驗的情況下，對2例患者進行了基因治療。［4］

1989年，基因治療性臨床研究首先在美國獲得FDA批準，1990年9月14日，一名年僅4歲的兒童成為了接受美國聯(lián)邦一級政府批準基因治療性研究的受試者。他患的是因腺苷脫氨酶缺乏引起的重度復合免疫缺陷綜合征（ADA—SCID），該疾病為常染色體隱性遺傳疾病，其原因是她繼承了父母親各自的一個缺陷基因，該基因通常不能正常表達腺苷脫氨酶（ADA）。經(jīng)試驗性臨床治療研究，兩年后埃文斯血液內(nèi)T細胞的數(shù)量接近正常水平，且ADA基因表達良好。［5］這是基因治療性研究的典型病例，它通過插入一種表達目標蛋白質(zhì)的目的基因而矯正一種單基因疾病。此后，在世界范圍內(nèi)，基因治療臨床研究獲得政府批準。［6］

至今，癌癥是接受基因治療性臨床研究最常見的疾病之一，全球超過六成的現(xiàn)行基因治療的臨床研究是針對癌癥患者，其次為單基因疾病患者和心血管疾病患者。［6］腺病毒載體，逆轉(zhuǎn)錄病毒載體和裸質(zhì)粒是臨床研究中最常用的基因轉(zhuǎn)移載體。2003年，中國批準基因臨床試驗產(chǎn)品用于臨床試驗性治療研究。賽百諾基因技術(shù)有限公司生產(chǎn)的今提森（重組人p53腺病毒注射液，Gendicine）獲準用于頭頸部鱗癌的臨床試驗性治療研究，盡管沒有標準的III期臨床研究數(shù)據(jù)，今提森是一種腺病毒載體，其中的E1（early protein 1，E1A and E1B）基因被人p53 cDNA基因替代，其實質(zhì)是一種不可復制的病毒。［7］2005年，上海三維生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的安柯瑞（Oncorine）獲準聯(lián)合化療用于晚期復發(fā)鼻咽癌的臨床試驗性治療研究。相對前者，安柯瑞是一種條件復制性病毒，它是重構(gòu)的E1B-55KD和E3域缺失的腺病毒5型，其可在p53缺陷的腫瘤細胞中增值從而導致腫瘤細胞溶解（Oncolysis）。［8］2012年，在歐盟Glybera被歐洲藥品管理局（EMA）推薦用于治療脂蛋白脂酶缺乏癥（LPLD）患者，成為首個西方批準用于臨床試驗性治療的基因治療性研究藥物。［9］Glybera亦是一種腺相關(guān)病毒載體，被設(shè)計在肌肉組織中表達脂蛋白脂酶。

盡管目前基因治療臨床試驗結(jié)果遠低于人們的預期，然而，由于近幾年基因治療性臨床研究在應(yīng)對嚴重遺傳疾病方面取得了重大突破，在各國政府和生物技術(shù)公司的推動下，基因治療臨床試驗愈發(fā)活躍。［10］

2 基因治療性研究的倫理學思考

2.1 安全性問題

基因治療性研究的一個重要課題是關(guān)于基因的表達水平，即在什么樣的水平上進行基因表達，以及怎樣表達。但采取什么樣的基因表達對于患者是最理想的，目前仍然是一個無法解決的技術(shù)性難題。由于技術(shù)上的不確定性使其存在著一定的風險，具體表現(xiàn)在：①基因?qū)胂到y(tǒng)尚不完全成熟，載體結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，治療基因難以準確到達靶細胞；②常見復雜性疾病是由多基因突變引起的，此類患者難以從基因治療中獲得預期的療效；③外源基因在靶細胞表達的可控性差，基因隨機地整合入受體細胞染色體，會不會引發(fā)突變、癌變、變性凋亡等嚴重后果，除技術(shù)自身上的不確定性外，基因治療臨床研究還存在諸多非技術(shù)性風險；［11］④表觀基因受環(huán)境等諸多因素影響。

雖然基因療法一直被認為是一種治療多種疾病很有前景的臨床治療方法，但是，基因治療存在著一定的風險，其治療的安全性備受爭議。1999年，美國亞利桑那州一名18歲患有重癥綜合性免疫缺陷病癥少年在接受基因療法的過程中不幸去世，震驚了科技界。隨后，各國對基因治療臨床試驗的資助大幅減少，臨床試驗數(shù)量增長的勢頭也受到較大遏制。盡管早在2003年，中國食品藥品監(jiān)督管理局批準基因藥物p53用于治療癌癥的臨床試驗研究，但是由于缺乏Ⅲ期臨床的數(shù)據(jù)，該療法在歐洲和美國至今尚未獲得批準。在經(jīng)過20多年艱難歷程，歐盟最終批準了Glybera治療一種極其罕見的遺傳性疾病-脂蛋白脂肪酶缺乏癥（LPLD）。這是西方世界批準的第一個用于治療性臨床研究的基因治療產(chǎn)品，這或許能成為基因治療領(lǐng)域的又一個里程碑式的事件，然而由于這種疾病比較罕見，入組患者較少（27例），該產(chǎn)品的療效及安全性仍飽受爭議。

2.2 社會公正問題

基因治療會引起衛(wèi)生資源分配的公正問題。衛(wèi)生資源是指一個國家向醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)投入的人力、物力、財力和信息的總和。由于基因治療產(chǎn)品的研發(fā)費用較高，因此，基因治療產(chǎn)品價格也比較昂貴，且其療效也是有限的，如Glybera被稱為世界上最昂貴的藥物，治療費用約為120萬歐元 （約合995萬人民幣）。不難想象，這種高昂的投入會占用大量寶貴的衛(wèi)生資源，而且普通民眾根本就不可能支付起高端醫(yī)療技術(shù)和治療的費用，而這些占用大量衛(wèi)生資源發(fā)展起來的高端醫(yī)療技術(shù)和治療方法，則是有錢人享受的特權(quán)，這將加劇醫(yī)療衛(wèi)生的社會不公。在我國衛(wèi)生資源非常短缺的情況下，應(yīng)該用多少衛(wèi)生資源來研究與發(fā)展基因治療這種高端的醫(yī)療技術(shù)和治療方法，就成為我們必須認真思考的問題，也關(guān)系到衛(wèi)生資源分配的公正問題。就我國而言，政府在衛(wèi)生資源分配上應(yīng)該把我國基本醫(yī)療保健，把城鄉(xiāng)的基本醫(yī)療體系作為建設(shè)的重點，這也是構(gòu)建和諧社會的重要基礎(chǔ)之一。

2.3 基因治療的合理性與必要性

生老病死與人類的進化同存，基因治療也無法改變這一自然法則。［12］如此說來，盡管其初衷是善意的并會給人類帶來一定的益處，基因治療或許是一種違背自然規(guī)律的做法，其合理性及必要性也是值得思考的。需要進行基因治療的人很少，但是研究和實施基因治療卻需要高額的經(jīng)濟支付，這樣勢必造成醫(yī)療資源需求轉(zhuǎn)移。此外，基因治療技術(shù)具有可能被用于非醫(yī)療目的的潛在風險，比如用于去掉不想要的基因，加入想要的基因，即用于人種的改造等。此外，相對常規(guī)治療技術(shù)而言，由于基因治療蘊藏著豐厚的商業(yè)利潤，在巨大商業(yè)利潤的驅(qū)動下，基因治療技術(shù)有可能被人為濫用。

3 關(guān)于基因治療倫理問題的理性思考

盡管基因治療面臨諸多倫理挑戰(zhàn)，但是不能因此停滯不前，要盡可能發(fā)揮主觀能動性去解決問題，發(fā)揮基因治療的最大益處造福人類。我們可以從以下幾點出發(fā)：①強化國家和政府理性調(diào)控的力度，建立健全安全監(jiān)督機制，建立相關(guān)法律法規(guī)，約束基因治療研究；②應(yīng)盡可能提高基因治療技術(shù)上的安全性研究；③加強科學工作者的倫理責任意識，應(yīng)確保受試者的知情同意權(quán)、尊重人的自主性權(quán)利、遵守不傷害原則；④以公正與公益的原則為出發(fā)點，盡可能避免商業(yè)因素的影響；⑤強化對基因技術(shù)的社會約束。

4 總結(jié)

盡管基因治療研究經(jīng)歷許多挫折，但是，這并不能讓人們停止科研的腳步，毋庸置疑，隨著生命科學和分子醫(yī)學技術(shù)的飛速發(fā)展，由于基因治療自身的優(yōu)勢，現(xiàn)在乃至將來，基因治療仍然會是醫(yī)學研究中的一個重要熱點。然而，由于基因治療的特殊性，對于基因治療的相關(guān)倫理討論也可能永遠會繼續(xù)下去。如何權(quán)衡好基因治療的利弊，最大限度地消除其負面影響，使這門嶄新且具有生命力的科學沿著健康的軌跡向前邁進并為人類造福將是我們醫(yī)學倫理學的重要命題。

［1］Aposhian H V.The use of DNA for gene therapy the need，experimental approach，and implications［J］. Perspect Bio Med，1970，14（1）：98-108.

［2］Friedmann T，Roblin R.Gene therapy for human genetic disease［J］.Science，1972，175（4025）：949-955.

［3］Wolff J A，Lederberg J.An early history of gene transfer and therapy［J］.Human Gene Therapy，1994，5（4）：469-480.

［4］Sun M.Cline loses two NIH grants［J］.Science，1981，214（4526）：1220-1220.

［5］Sheridan C.Gene therapy finds its niche［J］.Nat Biotechnol，2011，29（2）：121-128.

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［9］Melchiorri D，Pani L，Gasparini P，et al.Regulatory evaluation of Glybera in Europe-two committees，one mission［J］.Nat Rev Drug Discov，2013，12（9）：719-719.

［10］Naldini L.Medicine.A comeback for gene therapy［J］.Science，2009，326（5954）：805-806.

［11］張新慶.基因治療風險中的非技術(shù)因素分析［J］.基礎(chǔ)醫(yī)學與臨床，2005，（5）：392-396.

［12］黎瑩.基因治療的倫理問題［J］.現(xiàn)代營銷，2012（7）：191.

〔修回日期2014-07-15〕

〔編 輯 李恩昌〕

Current Status and Ethical Thinking on Dene Therapy Research

WANG Zexing1，GUAN Xiaoxiang1，YANGGuobin2*
（1 College of Clinical，Nanjing University School of Medicine/Internal Medicine-Oncology，Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command，Nanjing 210002，China，E-mail：wzx19840330@163.com；2 Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command，Nanjing 210002，China）

Based on the development of gene therapy research and the present situation analysis，this paper pointed out the ethical issues of gene therapy，that is，the safety，the rationality and necessity of developing gene therapy.And then put forward the followingmeasures to solve these problems：strengthening the reason of the state and government regulation，establishing and improving the safety supervisionmechanism，establishing relevant state laws and regulations，constraints on gene therapy research；improving the safety of gene therapy technology research；strengthening ethical responsibility consciousness of scientific workers，ensuring that the subjects'informed consent and respecting their autonomy rights，adhering to the principle of do no harm；taking the principle of justice and public welfare as the starting point，avoid commercial factors asmore as possible；strengthening the social constraints of gene technology.

Gene Therapy；Safety；Ethical Issues；Medical Resources

R-052

A

1001-8565（2014）05-0631-03

2014-04-12〕

*南京軍區(qū)醫(yī)學科技創(chuàng)新項目（No.09MA085）；江蘇省醫(yī)學人文社會社會科學基金項目（No.JSYRKJ2010-B2-001）；江蘇省“六大人才高峰”第六批項目資助計劃

**通訊作者，E-mail：yanggb305@163.com