美國罕用藥物法案及對中國的啟示

丁瑨

英國愛丁堡大學科學技術與創新研究中心 英國愛丁堡 EH1 1LZ

美國罕用藥物法案及對中國的啟示

丁瑨*

英國愛丁堡大學科學技術與創新研究中心 英國愛丁堡 EH1 1LZ

美國罕用藥物法案是世界上第一個鼓勵研發罕用藥物的立法。本文分析了該法案自1983年頒布以來的三次重要修訂及其建立的一整套針對罕用藥物研發、生產和銷售的激勵體系，探討了法案在推動罕用藥研制所取得的成功和對生物制藥產業發展產生的影響，剖析了長期壟斷和藥物重新定位所帶來的高價罕用藥隱患。最后，通過借鑒美國的經驗結合中國的實際情況提出建立一個有效的罕用藥物立法，以改善中國罕見疾病患者健康狀況和促進中國生物醫藥產業發展。

罕見病;罕用藥;罕用藥物法案;市場獨占權

隨著藥物研發成本的不斷上升，藥品生產企業更傾向于開發那些具有較好市場前景的藥物，而治療一些被忽視疾病和罕見疾病的藥物卻往往被藥企忽略。1962年《Kefauver-Harris藥品修正案》增加了新藥上市的難度［1］，藥廠不僅要證明藥物的安全性還要證明其有效性，從而延長了藥物開發時間，增加了研發成本。高昂的研發成本和漫長的研發周期導致用于治療罕見疾病的藥物很難獲得利潤，從而也難以吸引藥企對其進行投資研發和生產。

罕用藥，又稱孤兒藥，是指用來治療罕見病的藥物。世界衛生組織(World Health Organization，WHO)將罕見疾病定義為患病率低于1‰的疾病。雖然單一罕見疾病的影響范圍非常小，但美國就有約7 000種罕見疾病，對2 500萬美國人口產生影響(約占總人口的10%)。［2］基于健康權利公平的原則，罕見病患者應與其他患者一樣享有獲得治療的權利。1983年1月4日美國通過了罕用藥物法案，規定罕用藥物的研發可享有多項優惠，包括7年市場獨占權、稅收減免、藥物審批幫助和費用減免等。［3］這一立法鼓舞了科研機構和藥企對罕用藥物研發的熱情，也加快了罕用藥物的問市。美國所取得的成功經驗也逐漸影響到其他發達國家和地區，日本、澳大利亞、歐盟相繼頒布了針對改善罕見病患者健康狀況的立法。［4］

中國對罕用藥產業政策的研究已經取得初步進展，目前的研究闡釋了罕見病政策在倫理上的必要性［5］，分析了美國罕用藥的注冊審批制度和數據保護制度［6-7］，研究了當前中國罕用藥醫療保險的覆蓋情況［8］，并結合中國實際情況提出了建立罕用藥物法案的意見［9］。但上述研究尚存在一些不足。首先，美國罕用藥物法案自頒布實施以來經歷了多次修改形成了一套完整而有效的激勵體系，而現有研究缺乏對這一激勵體系的系統分析;其次，現有研究大都肯定了罕用藥立法增加了罕用藥的數量，但很少提及對生物制藥產業的重要影響;最后，目前的研究缺乏對罕用藥物法案所存在問題的深入分析。只有深刻地認識上述問題才能設計出更適合中國國情的罕用藥物法案。本文分析了美國罕用藥物法案在實施30年來逐步發展和完善的過程以及取得的成就和面對的爭議，并借鑒美國經驗對中國建立罕用藥立法提出建議。

1 美國罕用藥物立法歷程

20世紀70年代，代表罕見疾病患者利益的非營利性組織通過各種方式募集資金來資助開展罕見疾病藥物的基礎研究。雖然取得了一定成果，但由于患者人數太少，導致藥企并不愿意進一步開發并生產這類藥物。1982年12月，在病人團體的支持和倡議下，參眾兩院審核通過了罕用藥物法案。在此后的30年間，該法案又經歷了多次修訂和完善:完善罕用藥物資格認定的標準，明確所有進入市場的罕用藥都可享受7年市場獨占權，為罕用藥的重新定位奠定基礎。

1984年，罕用藥物法案進行第一次修改，重新定義了獲得罕用藥資格的條件。在此次修訂之前，申請者需要證明藥物的研發成本高于預期收入才能取得罕用藥資格認定，從而在研發和銷售階段享受法案所規定的各項優惠。修訂后的法案要求申請罕用藥物資格認定需要證明以下兩個條件之一即可:藥物的研發成本高于預期收入或者疾病患者人數在美國低于20萬人。由于證明患者人數少比證明預期收入少更加簡單，此次修訂使得申請罕用藥物資格認定變的更加容易，申請數量也隨之上升。

1985年，罕用藥物法案進行第二次修訂，此次修訂規定無論罕用藥物是否取得專利均享有法案所規定的7年市場獨占權。藥物專利往往在研發階段申請并生效，但是由于藥物開發所進行的動物和臨床實驗周期較長，一些藥物還未獲得FDA市場準許前就失去了專利保護。此次修訂保護了那些在上市時專利已經或馬上過期甚至是無法獲得專利的藥物，保證藥品在上市后享有7年的市場獨占權。

1988年，罕用藥物法案進行第三次修訂，此次修訂之前罕見藥物資格認定可以在藥物上市前的任何時間提交，修訂后要求所有罕用藥物必須在提交市場準許許可申請前獲得罕見藥物資格認定，從而使得藥企可以為藥物的新適應癥申請罕用藥物資格認定。［2］

2 激勵體系

通過不斷修訂和完善，罕用藥物法案形成了一整套針對罕用藥物研發的激勵體系。凡是獲得罕用藥物資格認定的企業，在進行罕用藥研制的過程中和上市后均可享有法案所規定的權利，包括:藥品進入市場后享有7年市場獨占權、稅收優惠、臨床實驗經費資助、FDA審批手續費減免、針對臨床實驗設計和問題提供專家指導(圖1)。

圖1 罕用藥物法案的激勵體系

除了法案所規定的激勵機制外，罕用藥研發還享受一些附加的優惠條件:(1)由于絕大多數罕用藥物用來治療那些非常嚴重而且市場上沒有對應治療藥物的疾病，所以罕見藥物可以享有FDA加速審批(Accelerated Approval)和快速追蹤(Fast Track)的優惠政策。罕用藥物從Ⅱ期臨床實驗到上市平均需要3.9年，而一般藥物則需要5.42年。［10］(2)罕見病的患病人數很少，不能滿足針對一般藥物需要的臨床實驗條件，因此罕見藥物審核的臨床樣本也少于一般藥物所需的臨床實驗樣本。如N-乙酰谷氨酸合成酶(N-acetylglutamate Synthetase，NAGS)缺乏癥是一種極其罕見的常染色體基因缺陷疾病，在美國大概只有10名患者。僅依據少于20位患者的臨床實驗，Carbaglu藥物于2010年被FDA批準上市治療這一罕見病。雖然Carbaglu藥物的相關實驗數據存在嚴重不足，但有限的實驗數據有力地證明了藥物的有效性，最終通過了FDA審核。(3)罕用藥物市場很小再加上上市后長期處于壟斷地位，其定價遠遠高于一般藥物，在全球最昂貴藥物中占有一定比例。(4)罕用藥物上市前絕大多數罕見病都沒有有效的治療藥物，再加上罕見病組織對新藥信息的擴散，上市后制藥企業不需要進行大量的市場宣傳便可占有絕大比例的市場份額。(5)由于罕見病組織對罕見病的大力宣傳以及罕用藥法案的推動實施，使得整個社會更加關注罕見病患者，因此罕見病相關治療費用的報銷政策也較一般藥物更為寬松。

3 產生的積極影響

在罕用藥物法案頒布前的10年里，只有10種罕用藥物問世;而該法案頒布至今已有超過2 000種藥物獲得罕用藥資格認定，400余種罕用藥物被成功推向市場，足以證明罕用藥政策所取得的成功。因此，罕用藥物法案被認為是具有里程碑意義以及美國歷史上最成功的立法案例之一。［11］

3.1 大批罕用藥物成功獲得FDA認證

1983—1992年，獲得罕用藥資格認定和FDA認證的藥物品種穩步上升，平均每年有55種藥物獲得罕用藥物資格，8種罕用藥物獲得FDA認證;1993—2002年，平均每年有65種藥物獲得罕用藥物資格認定，獲得FDA認證的罕用藥物比前十年增長了約一倍，達到15種;2003—2012年，平均每年獲得罕用藥物資格認定的藥物增長到153種，獲得FDA認證的罕用藥物也增加到18種(表1)。僅2012年就有約200種藥物獲得罕用藥物資格認定，25種藥物通過了FDA認證。大批罕用藥物的問世大大改善了罕見疾病患者的健康狀況。

表1 罕用藥物法案頒布30年間罕用藥物的增長趨勢

3.2 生物科技公司的興起和蓬勃發展

罕用藥物法案的受益者不僅是罕見病患者還有20世紀80年代的一些小型生物科技公司。20世紀70年代，生物技術的快速發展衍生出一大批定位于藥物研發的小型生物科技公司。雖然他們具有高水平的研發能力，但由于缺乏資金和經驗使得他們在和傳統大型制藥公司的競爭中處于劣勢。罕用藥物法案的頒布為小型生物科技公司提供了原本所不具備的資源和不擅長的技能，一大批小型生物科技公司投入到罕用藥物的研發中。在罕用藥物法案頒布的初期，罕用藥物市場并沒有引起大型制藥公司的興趣，依然專注于研究治療常見病、慢性病和惡性疾病的藥物，而小型生物科技公司則抓住這一機會，在發揮自身優勢的同時充分利用各項優惠政策，成為了罕用藥物研發的生力軍。罕用藥物已經成為生物科技公司投資和研發的焦點［12］，如健贊(Genzyme)、安進(Amgen)和百健艾迪(Biogen)等著名生物科技公司的第一個產品都是罕用藥物，迄今為止已擁有20個左右的罕用藥產品，其成長與罕用藥物法案有密切聯系。

3.3 催生藥物研制的新熱點

在全球制藥產業因新產品研發能力衰退而舉步維艱之時，致力于罕用藥物研發的公司業績則出現了穩健增長。［13］從表2可以看出，自2005年起每年獲得FDA認定的罕用藥物占當年新藥的1/3。在看到小型生物科技公司在罕用藥物領域展現的研發優勢和獲利能力后，很多大型制藥公司在最近幾年陸續向這一領域增加投資。法國大型制藥公司賽諾菲于2011年以201億美金成功收購健贊，成為全球生物產業史上第二大并購交易。近10年來，大型制藥企業也逐漸成為罕用藥物生產和銷售的主力軍，通過并購和購買專利，諾華制藥、葛蘭素史克和輝瑞制藥成為擁有罕用藥產品前列的制藥公司。雖然罕用藥物與一般藥物的患者數量有非常大的差距，但為制藥企業所帶來的利潤已經和一般藥物相當，再加上政策所提供的各種激勵機制使得罕用藥物展現出很大的盈利潛質。［10］較低的研發成本和銷售費用、較高的FDA審核通過率和較長的市場壟斷時間使得罕用藥物成為了制藥行業的新寵。

表2 2005—2012年平均獲得FDA認證的新藥和罕用藥物

4 罕用藥物法案存在的不足

4.1 罕用藥7年市場獨占權

7年市場獨占權被認為是罕用藥物法案中最強大的激勵機制，同時也是最具有爭議性的條款。［14］與那些受專利保護的藥物相比，罕用藥物由于享有7年的市場獨占權，處于市場壟斷地位的時間更長，相應的罕用藥物價格也長期處于高價壟斷狀態。除此之外，絕大多數罕用藥物在7年市場獨占權結束后很少受到仿制藥的競爭威脅，這意味著在結束了7年市場獨占權后的很長時間內罕用藥物依然處于市場壟斷地位。根據福布斯統計，目前共有9種罕用藥物的年均花費在20萬美元以上(表3)。以亞力兄制藥公司生產的用于治療陣發性夜間血紅蛋白尿的艾庫組單抗注射液(Soliris)為例，每年高達40萬美元的治療費用使其成為全球最昂貴的罕用藥物。雖然該病在美國只有4 000～6 000名患者，但是Soliris每年可以為亞力兄制藥公司帶來超過5億美金的銷售收入［15］。罕用藥物紛紛擠進世界上最昂貴的治療藥物名單，引起了關于高價罕用藥物的廣泛爭議。

表3年人均治療費用超過20萬美元的罕用藥物

4.2 罕用藥重新定位

除了7年市場獨占權外，很多罕用藥物通過藥物的重新定位(Drug Repositioning)成為了年銷售額超過10億的全球暢銷藥物。制藥公司通過重新定位現有藥物，從而大大擴張了原有的市場份額并提高藥物的銷售額。開發罕用藥物的制藥企業通過以下3種方式實現其重新定位的目的:開發常見疾病的藥物在罕見疾病領域的新用途、發現罕用藥物針對其他罕見疾病的新用途以及探索罕用藥物針對常見疾病的新用途。據相關研究發現，42%的暢銷罕用藥物只有一項罕用藥物資格認定，35%的暢銷罕用藥物擁有兩種罕用藥物資格認定，23%的暢銷罕用藥物有超過三種的罕用藥資格認定［16］，如由瑞士諾華制藥開發的格列衛(Gleevec)獲得了7項罕見病資格認定，包括慢性骨髓性白血病(Chronic Myeloid Leukemia)、骨髓增殖性疾病(Myeloproliferative Disorders)和系統性肥大細胞增多癥(Systemic Mastocytosis)等［17］。罕用藥通過藥物的重新定位獲得了除原有罕見疾病市場外的額外市場，在市場被擴大的同時，這些藥物仍可以享受罕用藥法案所規定的各項優惠條件，特別是獲得更長的市場獨占權期限。這也在一定程度上造成了罕用藥的高價，而罕用藥物法案對此卻沒有做出任何限定。

4.3 其他問題

由于罕見疾病的患病率很低，在進行臨床實驗時無法獲得大量的臨床實驗樣本，所以罕用藥的臨床實驗在數量上和質量上都有所簡化，從而縮短了臨床實驗時間并降低了臨床實驗成本，但也隨之帶來一些副作用，如由于相對簡化的臨床實驗使得一些問世的罕用藥物存在著安全性和有效性的隱患，一些罕用藥在上市后被發現存在安全方面的問題而被FDA撤銷認證。

雖然市場上已經有超過400種的罕用藥物，但是仍有約95%的罕見疾病還未獲得相應的治療藥物。而且問世的罕用藥物多集中于治療與癌癥相關的疾病，約占罕用藥總數的1/3，其他種類的罕見疾病被忽視。［18］當前的法案需要進一步的修改和完善才能滿足各類罕見病患者的醫療需求。

綜上，當前的罕用藥研制和銷售被認為受到立法的過度保護，法案的修改已經被提上議事日程。特別是針對市場獨占權期限的修訂引起了廣泛討論，如1992年的修訂案提出將市場獨占權縮減到2年并在接下來的7年中一旦藥物的銷售額高于200萬美元即取消該藥的市場獨占權;1994年的修訂案提出將市場獨占權縮減到4年并給予那些未能贏利的藥物3年額外的市場獨占期限，或者借鑒日本經驗將贏利超過100萬美元的藥物收取1%的銷售稅用于資助其他罕用藥研發。但是法案修改并不是一件簡單事情，既要限制制藥企業從罕用藥中謀取暴利，也不能破壞當前罕用藥研制的繁榮景象，并吸引更多企業進入罕用藥市場。而以上方案無疑會不同程度地削減制藥產業對于罕用藥的研發熱情，甚至引起罕用藥研制的倒退。因此，基于“藥雖貴但比無藥可醫好”好的保守考慮，美國至今沒有對市場獨占權做出修改。

5 結論與啟示

5.1 結論

由于罕用藥物市場需求少，制藥企業通常不愿意投入巨大的研究經費和漫長的研發時間來開發罕用藥物。單純的市場機制無法吸引制藥企業對罕用藥物進行研發、生產和銷售，只有提供相關的政策支持才能保證廣大罕見病患者獲得有效的藥物。美國作為最早制定并實施罕用藥物法案的國家，在30年的發展歷程中建立了一個有效的激勵機制。包括各種研發經費資助，通過與專家和FDA的密切合作從而縮短了臨床實驗期并提高了臨床實驗通過率;較高的定價、較快的市場滲透速度、較低的市場營銷花費和較長的市場獨占期。但是罕用藥物法案的實施也帶來了一些社會問題，一些制藥企業通過罕用藥法案的保護獲得了超出法案預期的高額利潤，在醫療保障體制完善的國家高昂的藥品費用加重了整個社會的經濟負擔;而在那些醫療保障體制不完善的國家，患者家庭則承受著巨大的經濟負擔甚至無奈地選擇放棄治療。

5.2 對中國罕用藥物立法的啟示

中國目前對于罕見病沒有官方的權威定義，疾病種類和患病人數也沒有確切統計，針對罕見病的相關研究也較少，更無自主研制生產的罕見藥物上市。根據WHO統計，罕見病患病率為0.65‰～1‰，據此中國罕見病患者有1000萬以上，其中兒童占有很大比例［19］。當前中國醫藥產業政策制定的首要立足點是滿足社會最大多數成員的衛生需求，利用有限的公共衛生資源發揮其最大效益，因此罕見病和罕用藥的研發和生產并沒有引起足夠重視。中國罕見病患者的治療藥物基本依靠國外進口，而這些進口藥物價格高昂，國家對罕見病的治療費用尚無保障政策，大量患者無力承擔。近年來的全國人民代表大會上有代表建議國家盡快制定關于罕用藥的鼓勵政策，深入分析美國罕用藥政策的制定和實施，將有利于中國因地制宜制定符合國情的罕用藥政策。

首先，作為罕用藥物立法中最重要的激勵機制，市場獨占權的設定是建立一個有效法案的關鍵，但僅依靠提供合適的市場獨占權對于一個完善的立法遠遠不夠，還需要提供其他的激勵機制以滿足不同罕用藥物研發參與者在不同階段的需求，如在基礎研究時針對大學和科研機構的科研經費支持，中期研發時針對小型生物科技公司的研發資助，后期藥物審核時期所需要的專家指導和費用減免以及藥物上市后所需要的稅收優惠。上述機制不僅是對市場獨占權的有力補充，合理設計和搭配這些激勵措施可以限制高價罕用藥。如縮減市場獨占權的同時提高研發時的補助;或者設置市場獨占權門檻，即當銷售收入高于這一門檻后取消稅收優惠甚至增加一部分稅收，建立專項基金用于資助其他的罕用藥研發。這樣不僅可以保證制藥企業的投資熱情，還限制了罕用藥的高價銷售。此外，鑒于藥物重新定位成為罕用藥研發的重要方法，并成為制藥商獲得高額利潤的策略之一，中國罕用藥立法應針對通過重新定位研制成功的罕用藥制定相應的限制條款，如重新定位的罕用藥物所享有的市場獨占權期限要小于一般藥物的市場獨占權期限。

針對罕用藥的基礎和臨床研究不僅促進了罕見病診斷和治療技術的發展，還有助于一般常見疾病的發病機制研究和藥物研發。［20］當前中國醫藥產業特別是生物制藥領域正處于高速發展時期，罕用藥的研發和生產卻尚未起步。美國經驗證明，罕用藥立法的受益者不僅是廣大患者還包括處在成長階段迫切需要各種資源支持的生物科技公司以及整個制藥行業和生物行業。中國可以借由罕用藥法案搭建一個振興中國科技發展的創新平臺。

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(編輯 趙曉娟)

A review of the Orphan Drug Act in the United States and its implications for China

DINGJin
InstitutefortheStudyofScience，TechnologyandInnovation，UniversityofEdinburgh，EdinburghEH11LZ，UK

The United States is the first country that has introduced legislation designed to stimulate orphan drug research and development.In this paper，we analyze threemajor amendments of the Orphan Drug Act(ODA) since 1983 and its incentive system.We then discuss the success of the ODA in encouraging orphan drug research and development and boosting the biopharmaceutical industry.Following that，we investigate the high price of orphan drugs caused bymarket exclusivity and drug repositioning.Finally，we draw experience from the ODA tomake some suggestions on how orphan drug legislation can be devised in China with the aim of improving the health of rare-disease patients and facilitating the development of Chinese biopharmaceutical industry.

Rare disease;Orphan drug;Orphan drug act;Market exclusivity

R197

A

10.3969/j.issn.1674-2982.2014.02.007

丁瑨，女(1983年—)，博士研究生，主要研究方向為生物制藥產業的創新、罕用藥物政策。E-mail:dingjin06@gmail.com

2013-10-30

2014-01-07］

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