一鍋法合成含鬼臼毒素骨架化合物

林先剛，胡益民

1.安徽中醫藥大學針炙骨傷臨床學院，安徽合肥，230038； 2.安徽師范大學化學與材料科學學院，安徽蕪湖，241000

1 儀器與藥品

芐胺(AR,上海展云化工有限公司)；鹵代芳烴(AR,阿法埃莎(天津)化學有限公司)；其他試劑均為市售分析純。

Avance Ⅲ 300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS作內標，瑞士Bruker公司)；Micromass GCT-MS質譜儀。

2 底物的合成

2.1 3-溴環辛烯的合成

在一個200 mL圓底燒瓶中裝上電動攪拌器，回流冷凝管，加入 0.3 mol的環辛烯,80 mL的無水四氯化碳，0.1 mol的 N-溴代丁二酰亞胺和0.01 mol的過氧化苯甲酰，攪拌20 min。然后在油浴中加熱回流，大約1 h后，黃色的 N-溴代丁二酰亞胺變成無色的丁二酰亞胺沉淀。冷卻，抽濾，用少量的四氯化碳洗滌沉淀3次。將合并的濾液減壓蒸餾，收集穩定餾分。

2.2 丙烯酰氯的合成

在100 mL三頸瓶中加入0.02 mol的五氯化磷和少量對苯二酚，再滴加0.04 mol的丙烯酸，同時加入少量對苯二酚作阻聚劑，防止反應過程中發生聚合。由于反應放出大量的熱，需要控制滴加速度，保持回流。反應完成后，水泵減壓蒸餾，得到無色液體2.8 g，產率77.3%。

圖1

2.3 N-環辛烯基芐胺的合成

在一個100 mL干燥的三頸燒瓶中依次加入50 mL CH2Cl2，0.1mol Et3N (12 mL)和0.1 mol芐胺(9 mL)，然后滴加0.1mol 3-溴環辛烯,在常溫下機械攪拌約24 h。反應結束后，減壓抽濾除去固體，并用少量CH2Cl2洗滌固體，合并濾液倒入60 mL水中，然后用20 mL×3乙酸乙酯萃取，合并有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，除去溶劑，得到黃色液體。

2.4 N-環辛烯基-N-芐基丙烯酰胺的合成

在100 mL干燥的圓底燒瓶中依次加入40 mL CH2Cl2，0.06 mol Et3N和0.04 mol N-環辛烯基芐胺，在冰水浴情況下滴加0.1 mol丙烯酰氯到混合液中。機械攪拌約5 h。結束后，過濾除去生成的固體，用少量CH2Cl2洗滌固體，合并濾液，用乙酸乙酯萃取，除去溶劑，用硅膠柱層析法分離得到產物(洗脫液為乙酸乙酯∶石油醚為1∶6)，產物為白色固體，總產率為70 %。1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ=7.67(t,2H;Ph),7.26(t,2H;Ph),5.64-5.51 (m,2H;=CH),5.12-5.06(m,4H;=CH2),3.79-3.74(dd,4H;CH2),2.4-2.35(m,3H;CH3)。

圖2

3 含鬼臼毒素骨架稠雜環化合物的合成

在干燥的100 mL三頸燒瓶中，加入3 mmol N-環辛烯基-N-芐基丙烯酰胺,3.6 mmol鹵代芳烴，3.6 mmol三正丁胺，13.8 mg的Pd(OAc)2(0.06 mmol,2 mol %)，31.4 mg的PPh3(0.12 mmol, 4 mol %)以及5 mL的DMF。在氬氣下加熱到150℃, 磁力攪拌約36 h，直到有鈀黑析出。停止反應，冷卻到室溫后，倒入約20 mL水中，用3×20 mL乙酸乙酯萃取，有機層依次用15 mL稀鹽酸 (5%)、15 mL碳酸鈉(5%)和15 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，減壓除去溶劑，用硅膠柱層析法分離得到白色固體(洗脫液為乙酸乙酯∶石油醚為1∶6)[6]。

圖3

白色固體，產率為63%。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ=7.87 (m,1H; Ar-H),7.74-7.77(d,J=7.8Hz,1H;Ar-H),7.19-7.33(d,5H;Ar-H),4.91-4.96(m,1H;Ar-CHH),4.13-4.18 (m,1H;Ar-CHH),3.90(s,3H;-CH3),3.59-3.62(m,1H;N-CH-),3.24-3.31(t,2H;-CH-,-CH2-),2.71-2.77(m,1H;-CH2),2.37-2.42(m,1H;-CH2),1.89-1.99(m,6H;-CH2-,-CH-),1.08-1.64(m,4H;-CH2-,CH3).13CNMR(75.5MHz,CDCl3)δ 178.3,167.5,144.2,138.8,137.1,129.1,128.5,128.3,128.1,128.0,127.9,126.6,125.8,125.6,51.9,49.0,48.3,45.8,34.9,33.2,31.8,31.5,30.0,29.7,26.4,25.8。HRMS (EI): C26H29NO3:(計算值)403.214 7;實測值403.215 6。

圖4

白色固體，產率為69%。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ=7.87(s,1H；Ar-H),7.56-7.81(d,1H；J=7.8Hz,Ar-H),7.19-7.35 (d,5H；Ar-H),4.91-4.96(m,1H;Ar-CHH),4.34-4.40(m,2H;-COOC2H5),4.13-4.18(m,1H;Ar-CHH),3.59-3.66(m,1H;N-CH-),3.24-3.31(t,2H;-CH-,-CH2-),2.72-2.81(m,1H;-CH2),2.38-2.44 (m,1H;-CH2),1.89-2.05(m,5H;-CH2-,-CH-),1.08-1.60(m,6H;-CH2-,CH3).13CNMR(75.5MHz,CDCl3)δ178.1,167.2,143.2,139.8,137.0,129.8,128.1,128.0,127.9,127.8,127.4,126.8,125.3,125.1,51.8,49.7,47.3,44.8,34.8,34.2,31.1,30.5,30.2,29.2,26.3,24.8,13.5.HRMS (EI):C27H31NO3(計算值)417.230 4;實測值417.230 2。

4 結 論

(1)此方法的優點是條件溫和、反應時間較短、后處理方式簡單，產率較高。

(2)以N-環辛烯基-N-芐基丙烯酰胺和對溴苯甲酸乙酯的反應為例，進行了實驗條件的優化。反應受溫度的影響比較大，當反應溫度低于150℃，產率較低。如果溫度高于170℃，產物很少，只能得到一些聚合物，最終反應溫度控制在150℃。

(3)使用硅膠柱層析法分離產物時，極性較低時分離時間較長且會導致產率降低，如果極性較強，會造成產物純度降低，綜合考慮時間和純度因素，選擇洗脫液為乙酸乙酯∶石油醚為1∶6。

(4)本文研究了在鈀催化劑作用下，1,6-二烯烴和芳基鹵代烴的Domino成環反應，發現了一種有效的、溫和的一鍋法合成天然產物骨架的方法。此外，這種方法可以更廣泛地應用于其他天然產物中心結構的構筑，為新藥的開發提供了參考。

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