尹常健治療慢性乙型肝炎肝纖維化臨床經驗

孫玉莉 高占華

（山東中醫藥大學附屬醫院肝病科，濟南 250011）

尹常健教授從事肝病中西醫結合臨床研究近40年，匯通中西醫學，理論造詣深厚，臨床經驗豐富，學術見解獨到，有鮮明的診療特色，筆者有幸隨師臨診，受益匪淺，現將其對慢性乙型肝炎肝纖維化的治療經驗總結如下。

1 突出毒虛致瘀 毒虛瘀夾雜為病機特點

2 強調病證結合 補虛祛毒化瘀為治療原則

現代醫學認為，肝纖維化是指肝細胞發生變性壞死及炎癥刺激時，肝內纖維結締織增生的病理過程。其發生機制相當復雜，是肝臟對慢性肝損傷的一種修復反應。慢乙肝纖維化的發生是由于乙肝病毒介導肝細胞損傷，引起枯否細胞激活，分泌各種細胞因子隨同血小板、肝竇內皮細胞和肝細胞等分泌的多種細胞因子，它們與某些化學介質共同作用于肝星狀細胞（HSC），使之激活，轉化成肌成纖維細胞，并通過旁分泌和自分泌作用，使HSC增值，合成并分泌大量細胞外基質（ECM）。在分泌過程中ECM生成和降解并存，當其生成超過降解，并在肝內大量沉積，繼而進一步形成膠原分子，再形成膠原纖維，最終導致肝纖維化形成[1-2]。因此，尹師認為慢乙肝肝纖維化的治療關鍵在于抑制纖維化的始動和持續因素，從內外兩方面著手，外以抗病毒為先，有效的抗病毒治療，可最大限度的抑制乙肝病毒的復制，從源頭上使肝細胞炎癥、壞死等病變消退或減輕，肝纖維化生成減少，從而使臨床癥狀緩解，肝功能指標得到改善；內以補虛祛毒化瘀為治則組方，調整免疫失衡狀態，調動機體特異性免疫功能，將偏離的免疫系統導向“正軌”，向著抗肝纖維化和清除病毒的方向發展，同時改善肝臟微循環，促進肝細胞修復和再生，促進纖維組織重吸收。在證候學認識上，應以中醫理論為指導，以望、聞、問、切四診手段為基礎，同時結合現代醫學對肝纖維化病理生理的研究進展，使辨證、辨病更趨于合理、規范，體現中西醫優勢互補。臨證處方時緊扣病機，結合現代中藥藥理學研究成果，既符合君臣佐使的配伍原則，又對某些客觀指標有所針對或兼顧，同時避免應用肝毒藥物，病證結合，理效結合，知常達變，常變有度，從而達到規范、準確、有效、安全。

慢乙肝肝纖維化患者臨床常表現為脅肋不適，乏力，納差，多伴惡心厭油、腰膝酸軟，面色晦暗，或見肝掌、蜘蛛痣，舌質黯或見瘀斑瘀點，脈細澀等瘀血內阻之證，尹師針對其毒虛致瘀、毒虛瘀夾雜的病機特點，確立補虛祛毒化瘀治療原則，臨證常用柔肝抑纖飲(雞血藤、當歸、牛膝、三七、小薊、皂角刺等)加減，如符合抗病毒治療指征者，則適時應用核苷類似物等抗病毒治療。實驗及臨床研究顯示柔肝抑纖飲具有以下作用：①抑制乙肝病毒復制；②保護肝細胞，恢復肝功能；③減輕肝細胞及組織炎癥；④抑制膠原合成和促進膠原降解；⑤調節免疫功能；⑥調控細胞凋亡等[3]。中藥復方聯合核苷及核苷酸類藥物，能更加有效地持續、強力抑制乙肝病毒復制，改善肝臟功能，緩解臨床癥狀，減輕肝纖維化程度。瘀血既是慢乙肝肝纖維化的病理產物，又是病程進展的病理基礎，貫穿于病機全程，尹師注重運用活血化瘀之法，主張活血化瘀應貫穿于藥物治療的始終。臨床在肝纖維化早期，患者未必可見瘀血癥狀，但尹師主張本著“辨證求因”的原則，“苑陳則除之者，去惡血也”，根據病情合理配伍活血藥物，舊血得去，新血方生，肝體得養，疏泄適當，氣機調達，脾得健運，濕濁自清。遣藥組方常選用馬鞭草、莪術、三棱、丹參、當歸、雞血藤、澤蘭、紅花、桃仁、水蛭、土鱉蟲、赤芍等，據國內學者研究，血瘀的本質是纖維結締組織的增生與變性，以及微循環障礙。活血化瘀法能改善肝臟微循環，為治療慢乙肝肝纖維化有效方法。而針對肝纖維化存在正虛的病理特點，尹師擅用健脾磨積法，通過健脾益氣，令真氣實，胃氣強，營衛充盛，而積自除。在遣藥組方時，常選雞內金與山藥藥對，二者相配，一運一健，一消一補，消補兼施，健脾磨積，且雞內金可防配伍中寒、燥、蟲、介之品礙胃傷脾。

3 衷中參西 秉持中西醫并重的治療理念

隨著分子生物學的迅猛發展，現代醫學抗病毒治療日趨成熟，慢乙肝肝纖維化的診治水平也有了一定提高。尹師認為，肝纖維化是慢性乙型肝炎演變至肝硬化、肝癌的必要和重要病理階段，應秉持中西醫并重的治療理念。其一中藥復方與抗病毒藥物聯合應用時務必根據不同病情明確復方在治療中所發揮的治療作用、增效作用、協同作用、減毒作用等不同療效體現，從而選擇合適的方藥以求達到最佳療效。其二要適時選擇抗病毒治療，合理應用抗病毒藥物，盡最大程度抑制乙肝病毒的復制，抗病毒適應證按指南[4]進行。但在有些情況下，血清ALT水平、血清肝纖維化四項并不能反映肝臟組織學分級、分期，強調對ALT≤正常上限(ULN)者要進行肝活檢。凡KNodell肝炎活動指數(HAI)≥4或肝活檢顯示中、重度活動性炎癥、壞死和(或)肝纖維化≥G2/S2則進行抗病毒治療；同時強調優化治療，以用藥24周為“節點”進行療效評估，做為加用或更換抗病毒藥物、加用或調整中藥復方的優化選擇時機；對高病毒載量或原發性無應答者首選恩替卡韋。其三要阻斷危險因素，包括戒煙戒酒、合理飲食、適當休息、調暢情志、控制高血脂等。

4 注重宏觀調控 宏觀辨治和微觀用藥相結合

所謂宏觀辨治是指中醫辨證理論，而微觀用藥用藥則是指針對某一局部或某一病變實質的治療與用藥，尹師認為后者多以現代中醫藥理學結果為依據。常用活血化瘀藥物如：馬鞭草、莪術、三棱、丹參、當歸、雞血藤、澤蘭、紅花、桃仁、水蛭、土鱉蟲、赤芍、川芎等，實驗研究其作用機制在于抑制HSC活化與增殖；促進膠原的降解，顯著減少纖維間隔的形成，使肝組織結構修復；改善肝臟的血流量，增加肝臟的供氧量，對于肝細胞的恢復，減少刺激纖維化的因素，降低膠原的合成及增加其降解等。常用軟堅散結藥物如：鱉甲、穿山甲、皂角刺、白芍、生牡蠣、象貝、海金砂、三棱、莪術、雞內金、炒水蛭、水紅花子、海蛤粉等，具有促進肝細胞修復及纖維組織重吸收作用。常用益氣健脾藥白術、黃芪、雞內金等，具有增強細胞免疫功能的作用，通過多環節減輕肝細胞的變性壞死程度，促進肝細胞再生，間接抑制肝纖維化的發生。常用清熱解毒藥甘草、連翹、敗醬草、牡丹皮、梔子、赤芍、板蘭根、茵陳等能明顯減輕肝細胞及肝組織炎癥，增強肝臟解毒功能及，促進肝臟細胞修復，降低肝纖維化的刺激因素。

當患者癥狀、體征比較明顯時，可以宏觀辨治用藥為主，微觀為輔，即先根據患者“證、脈、舌”變化進行辯證，再參考客觀檢查指標，這兩方面較為一致時如證見脅肋刺痛、面色晦暗、舌紫暗等瘀血征象，又有血清肝纖維化四項等相應變化，就應著重采用活血化瘀藥，不僅與宏觀辨證對證，而且對肝纖維化這一微觀病理變化也有較強的針對性。當患者癥狀、體征不明顯時，宏觀與微觀不一致時，如病毒定量很高，病理組織學改變見肝纖維化而癥狀、體征卻不明顯或無證可辨時，用藥就應充分針對微觀檢查變化，重用祛毒化瘀藥等，這對提高療效肯定是有益的。

慢性乙型肝炎肝纖維化作為慢性乙型肝炎演變至肝硬化、肝癌的關鍵病理階段，其能否逆轉決定著乙肝患者的生存期和生存質量，突出其毒虛致瘀、毒虛瘀夾雜的中醫病機特點，強調病證結合，補虛祛毒化瘀的治療原則，臨床上靈活聯合抗病毒藥物，宏觀辨治和微觀用藥相結合，注重從各個環節全面干預病情進展，在中西醫結合治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者取得了良好效果。

[1]Benyon RC，Arthur MJ．Extracellular matrix degradation and the roll of hepatic stellate cells．Semin Liver Dis，2001，1(3)：373-384．

[2]Yoshiji U，Kuriyama S，Miyamoto Yetal．Tissue inhibitor of metal loproteinases-I promotes liver fibrosis development in a transgenic mousemodel．Hepatology，2000，32(6)：1248-1254．

[3]尹常健.尹常健文集[M].北京：中國醫藥科技出版社，2007：343-355.

[4]Chinese SocietyofHepatologyand Chinese Society of Infec-tious Diseases，Chinese Medical Association The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B（2010 version)[J].J Clin Hepatol，2011，27(1)：Ⅰ-XⅥ．(in Chinese)中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版)[J].臨床肝膽病雜志，2011，27(1)：Ⅰ-XⅥ.