首個功能性消化不良治療藥阿考替胺的研究進展

陳琳萍

摘 要 消化不良癥狀較為普遍并顯著降低了患者的生活質量，其中大多數患者具有功能性消化不良（FD）。 阿考替胺（acotiamide）是世界上首個獲批的功能性消化不良治療藥，本文概述acotiamide的藥理作用和臨床研究，以期為FD患者提供一種新的治療方法。

關鍵詞 阿考替胺 功能性消化不良 乙酰膽堿酯酶抑制劑

中圖分類號：R975.1 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）03-0055-03

Research progress of acotiamide for the treatment of functional dyspepsia

CHEN Linping*

（Hangzhou Minsheng Pharmaceutical Co.， Ltd.， Hangzhou 301100， China）

ABSTRACT Dyspepsia symptom is common in the general population and can significantly reduce the quality of life， in which the most patients have functional dyspepsia （FD）. Acotiamide is the worlds first approved treatment for functional dyspepsia， and its pharmacological actions and clinical researches are introduced in this article so as to provide a new method for the treatment of patients with FD.

KEY WORDS acotiamide； functional dyspepsia； acetylcholinesterase inhibitor

功能性消化不良（ functional dyspepsia，FD） 是指起源于胃和十二指腸區域，并缺乏任何器質性、系統性或代謝性疾病證據的癥狀[1]。最新數據顯示，西方國家普通人群消化不良癥狀已接近40%，并顯著降低了生活質量。其中小部分人群由胃潰瘍引起，可通過根治幽門螺桿菌進行治療，約20%的有癥狀人群屬于胃食道逆流疾病，可通過質子泵抑制劑有效治療，但大多數消化不良人群屬于FD，對于FD的治療目前仍具有挑戰性[2]。

2013年6月6日，日本率先批準上市了世界上首個FD治療藥阿考替胺（acotiamide， 商品名Acofide），本品被批準用于治療FD引起的餐后飽脹、上腹脹、早飽，是以acotiamide 鹽酸鹽三水合物為活性成分的100 mg口服片劑，成人一次1片，一日3次，餐前服用。

acotiamide最早由日本Zeria新藥工業株式會社研發，后由Astellas 制藥與Zeria藥業在日本共同推出。acotiamide口服片劑在消化道主要是通過抑制乙酰膽堿酯酶的機制起作用，可促進胃動力、改善胃容納障礙、增強胃底擴張。

1 藥理作用

多項研究顯示，acotiamide有促進胃腸道動力的作用，對狗的餐后胃竇部運動有增強作用，對大鼠胃竇部運動同樣有促進作用。acotiamide以提高胃動力潛能為基礎，尤其以胃幽門部位的收縮活性為基礎，acotiamide在對大鼠因可樂定（一種α2受體拮抗劑）引起的胃排出延遲顯示有改善作用[3-5]。在另一項研究口服acotiamide促進胃與十二指腸和結腸的動力試驗中，acotiamide顯示具有像依托必利和莫沙必利增強胃動力的作用之外，還促進了狗模型中可樂定引起的動力不足，證實了acotiamide經由抑制乙酰膽堿酯酶活性在消化道發揮促進胃腸動力的作用[6]。但是，近年來的研究表明，僅通過增強胃排空來改善攝食后的早期飽滿感和脹滿感是不夠的，如常用的西沙必利等傳統的胃動力促進劑，在改善胃容納障礙方面的效果均沒有被報道。而acotiamide不僅具有很好的胃動力促進作用、增強胃底舒張，還可改善胃容納障礙，以明顯減輕FD早期的飽滿感和脹滿感。在一項對狗的氣壓調節器試驗中，顯示acotiamide 鹽酸鹽對胃底的擴張效果超過西沙必利的擴張效果。在一項對人的氣壓調節器試驗中，FD患者禁食過夜（不少于12 h），并口服300 mg的 acotiamide 鹽酸鹽或者安慰劑，該項試驗結果顯示，與安慰劑相比，acotiamide 鹽酸鹽顯著增加了進食后胃的最大舒張體積[7]。

2 臨床研究

目前，日本對acotiamide已進行了多項臨床研究，如呼氣試驗、超聲波試驗和TQT試驗等，證明了本品可顯著改善FD癥狀，安全性高，且停藥后依然可維持改善效果，并且多次給藥也不易形成耐藥性。

在一項主要的ROME III臨床試驗中，共納入了892例FD患者，其中安慰劑組442例，治療組450例。該項研究在治療期間治療中止的有26例。研究顯示，在主要終點時，受試者的印象改善率方面，安慰劑組為34.8%，治療組為52.2%，治療組的改善率高于安慰劑組。同時研究也調查了3種癥狀（餐后飽脹、上腹脹、早飽）的消失率，安慰劑組為9.0%、治療組為15.3%。在治療期終點時，3種癥狀中餐后飽脹的消失率，安慰劑組為16.6%、治療組為22.7%；上腹脹的消失率，安慰劑組為28.5%、治療組為34.5%；早飽的消失率，安慰劑組為25.4%、治療組為37.8%[8]。此外，研究還顯示，治療組在生活質量（QOL）方面相較于安慰劑組，均獲得有意義的改善，并且在服用本品結束后仍可維持QOL的改善。在不良反應的發生率方面，研究顯示，安慰劑組為60.4%，治療組為56.0%。兩組比較，沒有顯著性差異，證實本品對治療FD安全有效。

另一項關于本品的長期臨床試驗中，共納入了餐后飽脹、上腹脹、早飽為主要癥狀的FD患者412例，409例服用本品。其中全分析集（FAS）對象例數為405例，安全性分析對象例數為408例。研究顯示，FAS受試者的印象改善率在治療期第4周時為48.9%。治療期第5周以后顯示與第4周時同等的改善率，治療期第48周時改善率為66.7%，治療期終點時改善率為73.2%。3種癥狀消失率在第4周時為7.1%，第5周以后至調查期終點第8周結束時消失率上升，治療期第8周時消失率為10.9%。對服藥模式的研究結果顯示，根據停藥標準達到停藥的病例占到了75.1%（304/405），本品對多數患者達到了停藥的改善效果。該項研究中，達到初次停藥的平均服藥天數為60.4 d，初次停藥再服藥起至達到停藥標準的第二次停藥的再服藥平均天數為55.7 d。根據癥狀消失判斷，停藥中止病例為38.0% （ 154/405 ），顯示多數患者仍在停藥后可維持改善效果[9]。該項研究中服藥模式最多的是，開始服用治療藥后達到停藥標準停藥，根據癥狀消失判斷，直至停藥中止再服藥為止，其次的服藥模式是，停藥和再服藥反復直至治療結束，重復次數不同。研究證實，本品停藥后仍可維持改善效果。而且，雖然有本品停藥后癥狀復發的情況，但是不會形成耐藥性，再次服藥還可再度獲得改善。

另一項在日本進行的III期試驗，研究了FD患者服用acotiamide長達48周的有效性和安全性。405位患者持續48周服用acotiamide片劑100 mg，一日3次。在第1周時整體療效改善率達26.1%，并隨時間的增加可獲得進一步的提高。在第8周時達60.6%，且一直獲得維持。藥物的不良反應發生率為11.5%，大多不良反應輕微，僅1例患者谷丙轉氨酶升高。

一項攝食影響的試驗，共納入了30例健康男性成人，目的在于研究本品1次100 mg空腹、餐前以及餐后給藥時的血液藥物動態。結果顯示，與空腹或餐后給藥相比，餐前給藥的Cmax高。與空腹給藥相比，餐前給藥的Cmax上升了62.7%。此外，餐后給藥的Cmax是餐前給藥的59.6%。另一方面，空腹和餐前給藥的AUClast比餐后給藥高。與空腹和餐前給藥相比，餐后給藥的AUClast分別減少至76.8%和80.0%。不良反應均為非重癥，21例中19例輕度，2例中度。臨床檢查中，未見有生命體征和心電圖顯示的臨床問題，具有良好的安全性[9]。研究證實，本品的血液藥物動態（Cmax和AUClast）會受飲食的影響。

3 結語

acotiamide是世界上首個FD 治療藥物，目前公開的研究文獻不多。本品是按照羅馬III 診斷標準進行的臨床試驗并證明了對FD 患者的療效。目前，國內雖然還沒有這一品種相關的研究文獻報道，但是acotiamide的上市無疑增添了目前治療FD現狀的又一新的治療手段，為FD患者帶來了更多的治療機會。

參考文獻

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[9] Matsueda K， Hongo M， Ushijima S， et al. A long-term study of acotiamide in patients with functional dyspepsia： results from an open-label phase III trial in Japan on efficacy， safety and pattern of administration [J]. Digestion， 2011， 84（4）： 261-268.

（收稿日期：2013-11-29）