重組人B型利鈉肽對急性前壁心肌梗死經皮冠狀動脈介入治療術后醛固酮水平及內皮功能的影響*

鄧少雄，黃文森，郭南鷗，洪美滿

重組人B型利鈉肽對急性前壁心肌梗死經皮冠狀動脈介入治療術后醛固酮水平及內皮功能的影響*

鄧少雄，黃文森，郭南鷗，洪美滿

目的：進一步探討重組人B型利鈉肽（rhBNP）對急性前壁心肌梗死經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后醛固酮水平及內皮功能的影響。

心肌梗死; 經皮冠狀動脈介入治療; 醛固酮; 內皮功能

隨著心臟介入治療技術的不斷提高，急性心肌梗死（AMI）早期生存率有明顯改善，但AMI后所造成的心血管事件發病率和死亡率仍持續升高[1]，其主要原因是AMI后激活的神經內分泌系統未能得到有效遏制。在AMI早期，血漿內源性利鈉肽（BNP）濃度迅速升高，是機體神經體液調節的一種即刻反應[2]，其在一定程度上可拮抗交感神經系統、腎素—血管緊張素—醛固酮系統、內皮素系統等的過度激活。由于重組人B型利鈉肽（rhBNP）與內源性的BNP具有相同的生物活性和作用機制，因此，本文通過對急性前壁心肌梗死患者在直接經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后常規治療的基礎上，應用rhBNP對醛固酮水平及內皮功能的影響，闡述其改善患者心室重構及心功能的療效。

1 資料與方法

研究對象：2010-01至2012-12我院心內科收治的189例行直接PCI（指發病時間≤12小時接受PCI治療，不包括溶栓治療未成功、采取補救性PCI治療的患者）的急性ST段抬高型前壁（包括前間壁、前側壁、廣泛前壁）心肌梗死患者，其中男性138例，女性51例；年齡31～83歲，平均年齡（61.20±3.80）歲，入選標準：其診斷符合世界衛生組織（WHO）標準者。排除標準： ① 原有嚴重瓣膜性心臟病、心肌病、心包炎、原發性肺動脈高壓者；② 并發結締組織病、自身免疫性疾病且明確診斷者；③ 就診半個月內有大手術或嚴重外傷史者；④ 心原性休克、血容量過低或任何其他臨床情況禁用血管擴張劑者；⑤ AMI后機械并發癥者；⑥ 對碘、rhBNP過敏者；⑦ 嚴重肝、腎功能不全者。189例患者于直接PCI術后隨機分為常規治療組（n=97）和rhBNP組（n=92）。

藥物治療方法：常規治療組患者給予硝酸酯類、低分子肝素、氯吡格雷、阿司匹林、他汀類藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）等常規藥物治療。rhBNP組在常規治療的基礎上即刻靜脈注入rhBNP（成都諾迪康生物制藥有限公司提供）負荷劑量1.5 μg/kg，于90秒內勻速注入，繼以0.0075 μg/ （kg.min）維持靜脈泵入72小時。rhBNP組治療中常規心電、血壓監測1周。研究中不再給予其它強心或血管活性藥物。藥物不良反應：是指使用rhBNP所發生的過敏反應、低血壓、頭痛、惡心、室性心動過速、血肌酐升高等。

實驗室檢查：兩組患者分別在治療前及治療后1周進行以下項目測定。①血漿醛固酮檢測：于普食臥位過夜，次日晨8時空腹臥位取血，采用放射免疫法測定。② 血管內皮功能檢測：采用酶聯免疫方法分別測定血漿一氧化氮及內皮素-1的含量。③血清K+、Na+濃度測定：采用化學發光免疫分析法。

超聲心動圖檢查：所有患者在治療前及治療后24周均采用HP 5500彩色超聲心動圖儀（探頭頻率為2.5 MHz），進行二維超聲心動圖檢查，選擇心臟長軸、短軸、心尖四腔心及兩腔心切面，測定左心室舒張末期內徑和收縮末期內徑，應用雙平面改良辛普森（Simpson）法計算出左心室舒張末期容積指數（LVEDVI）和收縮末期容積指數（LVESVI）及左心室射血分數（LVEF）。

統計學方法：應用SPSS 13.0統計軟件處理數據。計量資料用均數±標準差表示，二組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析及q檢驗；計數資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者一般臨床資料比較： 兩組患者的年齡、性別、體重指數、高血壓及糖尿病患病率、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、尿酸、吸煙史、心血管病家族史等危險因素的比較；以及發病到就診時間、肌酸激酶（CK）峰值及肌酸激酶同工酶（CK-MB）峰值、killip心功能分級的比較，差異均無統計學意義（P ＞0.05）。表1

表1 兩組患者一般臨床資料比較

表1 兩組患者一般臨床資料比較

注：PrhBNP：重組人B型利鈉肽 LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

項目 常規治療組 (n=97) rhBNP組 (n=92)年齡 (歲) 64.60±3.80 65.30±2.90性別 (男/女) 70/27 68/24體重指數 (kg/m2) 26.30±2.20 25.80±3.10高血壓[例 (%)] 37 (38.14) 33 (35.87)糖尿病[例 (%)] 17 (17.53) 14 (15.22) LDL-C (mmol/L) 4.79±0.92 4.98±0.75尿酸 (μ mol/L) 439.00±10.60 446.00±11.50吸煙史[例 (%)] 72 (74.23) 66 (71.74)心血管病家族史 30 (30.93) 29 (31.52)發病到就診時間 (小時) 4.30±1.80 4.70±2.20肌酸激酶峰值 (U/L) 426.40±90.87 432.97±85.08肌酸激酶同工酶峰值 (U/L) 151.90±31.43 159.69±27.25心功能分級killipⅠ級[例 (%)] 55 (56.70) 54 (58.70) killipⅡ級[例 (%)] 33 (34.02) 30 (32.61) killipⅢ級[例 (%)] 9 (9.28) 8 (8.70)

兩組患者治療前后實驗室檢查結果的比較：rhBNP組患者在治療后與同組治療前比較，血漿醛固酮、血漿內皮素-1以及血清Na+濃度水平下降，血漿一氧化氮和血清K+濃度升高。rhBNP組治療后與常規治療組治療后比較，血漿醛固酮、血漿內皮素-1濃度降低，血漿一氧化氮濃度升高。上述比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。表2

表2 兩組患者治療前后實驗室檢查結果的比較

表2 兩組患者治療前后實驗室檢查結果的比較

注：與同組治療前比較*P＜0.05；與常規治療組治療后比較△P＜0.05。rhBNP：重組人B型利鈉肽

組別 n 醛固酮 (ng/dl) 一氧化氮 (μ mol/L) 內皮素-1 (pg/ml ) K+ (mmol/L) Na+(mmol/L)常規治療組 97治療前 57.23±9.72 38.73±4.47 88.02±21.16 4.05±0.35 143.02±2.66治療后 52.06±8.48 39.26±5.05 85.13±11.78 4.25±0.22 142.13±3.54 rhBNP組 92治療前 59.84±8.05 39.03±3.68 90.51±18.77 4.01±0.38 144.57±2.78治療后 41.98±7.54*△ 48.07±4.02*△ 76.20±13.52*△ 4.81±0.34* 137.23±3.01*

兩組患者治療前后超聲心動圖檢查結果的比較：兩組患者在治療后與同組治療前比較LVEDVI、LVESVI降低，LVEF升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）； rhBNP組治療后與常規治療組治療后的比較，LVEDVI、LVESVI降低，LVEF升高，差異也有統計學意義（P＜0.05）。表3

表3 兩組患者治療前后超聲心動圖檢查結果的比較

表3 兩組患者治療前后超聲心動圖檢查結果的比較

注：與同組治療前比較*P＜0.05；與常規治療組治療后比較△P＜0.05。rhBNP：重組人B型利鈉肽 LVEDVI:左心室舒張末期容積指數LVESVI:左心室收縮末期容積指數 LVEF:左心室射血分數

組別 n LVEDVI (ml/m2) LVESVI (ml/m2) LVEF(%)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后常規治療組 97 85.3±12.5 67.1±6.2* 52.9±3.1 36.3±4.3* 42.4±3.8 50.3±4.4*rhBNP組 92 84.2±11.4 56.2±4.1*△ 51.6±2.7 28.7±3.2*△ 41.8±4.5 55.5±3.5*△

藥物不良反應：rhBNP組患者在治療后未發現過敏反應，在此劑量下僅有5例出現偶發單源室性早搏，未發現嚴重心律失常、癥狀性低血壓及其他與rhBNP相關的嚴重不良反應。

3 討論

內源性BNP肽主要由心室分泌，其血漿濃度與心室體積或壓力負荷程度成正比。當AMI心力衰竭時，心室內儲存的BNP會迅速分泌入血，血漿BNP的濃度會相應迅速升高，但是由于分泌量不足或者BNP受體抵抗的原因，升高的BNP仍然不足以抵抗體內神經內分泌系統的過度激活，這時候，補充外源性的rhBNP就成為新的治療方法。AMI后及早使用神經激素拮抗劑已納入現代AMI的治療指南[3]，rhBNP是應用基因重組技術制成的一種高純度的凍干粉針劑，它與內源性BNP具有相似的藥理作用。

急性前壁心肌梗死后由于心肌細胞的缺血、缺氧和壞死，室壁運動減弱，心腔擴大，部分患者形成室壁瘤，非梗死區心室擴張和變形，從而使左心功能下降。盡管AMI患者經皮冠狀動脈介入早期再灌注治療可減少梗死面積，有效地抑制心室重構，但仍有相當一部分患者，即使開通了心外膜梗死相關動脈后，也不能保證梗死區域心肌組織實現持久和完全性的血液灌注，這部分患者仍不可避免地導致并發癥及心功能惡化。

由于AMI心力衰竭時的心臟收縮功能異?？蓪е滦募∪毖⑷毖?、三磷酸腺苷供應不足，激活交感神經系統，致使醛固酮分泌增加。同時，心力衰竭時由于心排血量減低，腎血流量減少，也可激活腎素—血管緊張素—醛固酮系統，使醛固酮分泌增加[4]。當醛固酮等激素水平升高后，醛固酮致水鈉潴留、血管內壓力增高，加重心臟負荷；醛固酮可引起鉀丟失，導致冠脈收縮；醛固酮阻止組織攝取兒茶酚胺，從而加強兒茶酚胺的血管作用。這些因素又加重心臟負擔，使心力衰竭加重。rhBNP能拮抗內皮素、垂體后葉加壓素、去甲腎上腺素和醛固酮過度激活產生的心臟毒性[5]，從而擴張腎小球的入球小動脈、抑制近曲小管對鈉的吸收，使腎小球濾過率和鈉排泄增加，產生明顯的利尿和利鈉作用，但不增加尿鉀排泄[6-7]，同時使循環血容量降低，減輕心室前后負荷，改善了血流動力學平衡[8]。本研究顯示，rhBNP治療后可明顯降低患者血漿醛固酮，與常規治療組比較，差異有統計學意義，因此說明rhBNP可抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統過度激活帶來的不良反應；同時rhBNP治療后可升高血清K+濃度、降低Na+濃度，有助于延緩心室重構進展，改善心功能及預防心律失常的發生。

另一方面，內皮功能障礙貫穿于AMI的整個過程，逆轉失調的內皮功能也是當今治療的新趨勢。血管內皮功能失調時，內皮素水平增加，一氧化氮生成減少。一氧化氮是最重要的血管舒張因子，內皮素-1正相反，是目前已知最強的收縮血管因子。由于腎素—血管緊張素—醛固酮系統的過度激活，引起緩激肽的分解加快，可導致內皮功能受損[9]。內皮功能受損時，內皮素和一氧化氮釋放失衡，可造成內皮依賴性血管舒縮異常，動脈阻力增加，心肌細胞壞死、纖維化，心肌肥厚，從而使心臟泵功能受損[10]。另外，內皮功能障礙使冠狀動脈阻力增加，冠脈血流量減少，外周血管擴張性、順應性降低，心臟后負荷增加，使心肌缺血加重，由此形成惡性循環，促使心衰發展。本研究顯示，rhBNP治療可改善患者的血管內皮功能，此時患者血漿內皮素-1濃度水平明顯下降，一氧化氮濃度顯著升高。超聲心動圖檢查結果也顯示，rhBNP組治療后LVEDVI、LVESVI明顯降低，而LVEF顯著升高，說明患者的心室重構及心功能得到明顯改善。因此，rhBNP可進一步阻抑AMI后心室重塑，提高心室收縮同步性，改善左心功能[11,12]。

綜上所述，急性前壁心肌梗死直接PCI術后應用rhBNP可以拮抗腎素—血管緊張素—醛固酮系統的過度激活，改善血管內皮功能，進而改善了心室重構及心功能，最終達到提高患者的預后。

[1] 謝萍, 祝善俊. 急性心肌梗死后心臟重塑及其臨床意義. 臨床心血管病雜志. 2002, 18: 476-479．

[2] Souza SPD, Baxter GF．B-type Natriuretic Peptide: a good omen in myocardial isehaemia. Heart, 2003, 89: 707-709．

[3] Karl S, John C, Wilson, S, et a1．Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary．European Heart Journal, 2005, 26: 1115-1140．

[4] 葉任高, 陸再英. 內科學. 第5版. 北京: 人民衛生出版社, 2002: 157.

[5] Mehra MR Baltimore. Optimizing outcomes in the patient with acute decompensated heaa failure. Am heart, 2006, 51: 571-579.

[6] Burger AJ. A review of the renal and neurohormonal effects of B-type natriuretic peptide. Congest heart Fail, 2005, 11: 30-38.

[7] Witteles RM. Nesiritide, heart failure, and renal dysfunction: irrational exuberance or throwing the baby out with the bathwater. Cardiovasc Drugs Ther, 2009, 23: 183-186.

[8] Kawakami R, SaitoY, Kiahimoto I, et al. Overexpression of brain natriuretic peptide facilitates neutrophil infiltration and cardiacmatrix metallop roteinase- 9 expression after acute myocardial infaredon. Circulation, 2009, 1: 3306-3312.

[9] Nakamura M, Ishikawa M, Funakoshi T, et al．Attenuated endothelium-dependent peripheral vasodilation and clinical characteristics in patients with chronic heart failure．Am heart J, 2004, 128: 1164-1169．

[10] Katz SD, Hryniewicz D, Hriljac I, et al. Vascular endothelial dysfunction and mortallty risk in patients with chronic heart failure．Circulation, 2005, 111: 310-314．

[11] 趙雪燕, 楊躍進, 張健, 等. B型利鈉肽對心力衰竭患者心源性事件的預測價值. 中國循環雜志, 2008, 23: 263-266.

[12] 薛玲, 傅向華, 吳偉利, 等. 靜脈應用重組人B型利鈉肽對急性心肌梗死冠狀動脈介入術后患者心室重塑和收縮同步性的影響. 中國循環雜志. 2009, 24: 170-173.

Effect of rhBNP on Aldosterone and Endothelial Function in Patients with Acute Anterior Wall Myocardial Infarction After Percutaneous Coronary Intervention

DENG Shao-xiong, HUANG Wen-sen, GUO Nan-ou, HONG Mei-man.

Department of Internal Medicine, Quanzhou Medical College, Quanzhou (362000), Fujian, China

DENG Shao-xiong, Email: drdengsx@126.com

Objective: To evaluate the effect of recombinant human brain natriuretic peptide (rhBNP) on aldosterone (ALD) and endothelial function in patients with acute anterior wall myocardial infarction (MI) after percutaneous coronary intervention (PCI).Methods: A total of 189 MI patients with primary PCI were randomly divided into 2 groups. Control group, n=97 patients with the conventional treatment, and rhBNP group, n=92 patients with conventional treatment plus rhBNP. The plasma levels of ALD, nitric oxide (NO), endothelin-1(ET-1), the serum levels of K+, Na+and the echocardiogram were examined in all patients and compared between 2 groups.Results: After the treatment, compared with Control group, the patients in rhBNP group had decreased levels of ALD, ET-1 and increased NO, all P<0.05; decreased left ventricular end-diastolic volume index (LVEDVI), LVESVI and increased LVEF, all P<0.05. In rhBNP group, the serum levels of K+increased and Na+decreased than they were before the treatment, P<0.05.Conclusion: RhBNP could restrain ALD over-activation in MI patients after primary PCI and make better vascular endothelial function, therefore improve the ventricular remodeling and cardiac function.

Myocardial infarction; Percutaneous coronary intervention; Aldosteron; Endothelial function (Chinese Circulation Journal, 2014,29:107.)

2013-06-19)

（助理編輯: 曹洪紅）

福建省教育廳基金資助項目（JB08254）

362000 福建省，福建省泉州醫學高等?？茖W校 內科教研室（鄧少雄、黃文森）;福建醫科大學附屬泉州市第一醫院 心內科(郭南鷗、 洪美滿)

鄧少雄 副教授 學士 主要從事心血管內科的臨床研究 Email：drdengsx@126.com 通訊作者：鄧少雄

R541

A

1000-3614（2014）02-0107-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.02.008

方法：189例急性前壁心肌梗死患者于直接PCI術后隨機分為常規治療組（n=97）和rhBNP組（n=92）。觀察二組患者治療前后血漿醛固酮、一氧化氮、內皮素-1、血清K+、Na+濃度的變化， 比較兩組超聲心動圖的檢查結果。

結果：rhBNP組與常規治療組比較，治療后血漿醛固酮、內皮素-1濃度水平下降，一氧化氮濃度升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。rhBNP組治療后與治療前比較，血清K+濃度升高、Na+濃度下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；rhBNP組治療后與常規治療組比較，左心室舒張末期容積指數（LVEDVI）、左心室收縮末期容積指數（LVESVI）降低，左心室射血分數（LVEF）升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。

結論：急性前壁心肌梗死直接PCI術后應用rhBNP可以拮抗醛固酮的過度激活，改善血管內皮功能，進而改善心室重構及心功能。