冠心病患者血漿鐵蛋白和轉鐵蛋白水平的研究*

閆麗榮， 王冬雪， 張曉星， 管曉媛 ，華潞， 賈友宏 ，趙慧 ，段兵，劉紅 ，李一石

冠心病患者血漿鐵蛋白和轉鐵蛋白水平的研究*

閆麗榮， 王冬雪， 張曉星， 管曉媛 ，華潞， 賈友宏 ，趙慧 ，段兵，劉紅 ，李一石

目的：探討冠心病患者血漿鐵蛋白（FT）、轉鐵蛋白（ TRF）與冠心病風險的相關性。

冠心病；鐵蛋白；轉鐵蛋白

(Chinese Circulation Journal, 2014, 29:111.)

血漿鐵蛋白（FT）和轉鐵蛋白（TRF）是反映機體鐵狀態的指標。1981年Sullivan首次提出體內鐵超載可能與冠心病的發生、發展相關的“鐵假說”。該假說基于鐵誘導活化氧自由基產生，參與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）過氧化，從而與動脈粥樣硬化密切相關。但目前研究結果尚有不一致性，故本研究將探討冠心病患者血漿FT、TRF與冠心病風險的相關性。

1 資料與方法

研究對象：該研究為回顧性研究。入選2011-07至2012-07阜外心血管病醫院患者611例。入選標準：冠狀動脈（冠脈）造影證實至少一支主要冠脈狹窄≥50%為冠心病組321例，其中男性242例，女性79例；冠脈造影或計算機斷層攝影術（CT）顯示冠脈未見明顯狹窄為對照組290例，其中男性186例，女性104例。排除標準：急性心肌梗死；半年內曾行經皮冠脈介入治療（PCI）術；未服用他汀類降脂藥；充血性心力衰竭，瓣膜性心臟病，心肌病，Ⅲ度房室傳導阻滯，心房顫動（房顫）等嚴重心血管疾病者；貧血者[血紅蛋白＜110 g/L （女性）或＜120 g/L（男性）]；肝腎功能不全者；結締組織性疾病者；合并感染、腫瘤等疾病者。高血壓定義為收縮壓 ≥140 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）和（或）舒張壓 ≥90 mmHg，或正在服用降壓藥物。糖尿病診斷標準采用美國糖尿病協會標準：空腹血糖≥7.0 mmol/L，或葡萄糖耐量試驗2小時血糖 ≥11.1 mmol/L，或正在服用降糖藥物或注射胰島素。

研究方法：血漿FT采用 Roche Elecsys 2010全自動電化學發光免疫分析系統檢測，電化學發光法[試劑由Roche提供，產品編號03737551（Roche Diagnostics GmbH）]。 血 漿 TRF采 用 Backman IMMAGE 免疫化學系統檢測，免疫比濁法[試劑由Backman提供，產品編號447630。常規實驗室方法檢測血脂、高敏C反應蛋白（hsCRP）等生化指標。血標本均為患者空腹12小時后清晨留取，-80℃保存備用。

冠脈病變嚴重程度采用Gensini評分[1，2]：對冠脈血管狹窄程度進行定量評分，狹窄范圍1%～25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為4分，76%～90%為8分，91%～99%為16分，100%閉塞為32分。同一支血管的不同節段，其病變程度評分等于上述計分乘以所在階段的系數，各段評分合計為該患者的總積分。根據Gensini評分結果對冠脈的狹窄程度進行分級，據總評分的二分位點分為輕度病變（1～16分）104例，中度病變（17～48分）106例，重度病變（＞48分）111例。

統計學方法：采用SPSS 19.0軟件進行數據處理。計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用非配對t檢驗。計數資料以百分數表示，兩組間差異采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗，冠心病危險因素分析采用單因素/多因素Logistic回歸模型，兩個連續型變量之間的關聯性分析采用Pearson或Spearman相關性分析。采用ROC曲線分析評價血漿FT和TRF對冠心病的診斷價值，以Youden指數最大決定最佳臨界點。多元線性回歸分析血漿FT、TRF水平的影響因素，采用逐步法篩選變量。以上均以雙側P＜0.05為差異有顯著統計學意義。

2 結果

基線資料： 611例患者平均年齡（54.1±9.8）歲，兩組的基線資料見表1。冠心病組年齡、性別（男）、體重指數、吸煙史、冠心病家族史、合并高血壓比例、合并糖尿病比例、血脂異常、血漿LDL-C等冠心病傳統危險因素均顯著高于對照組（P均 ＜0.05）；冠心病組炎性指標血漿hsCRP顯著升高（P＜0.001），血漿高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）較對照組顯著降低（P＜0.001）。其他參數兩組間差異無統計學意義。

表1 兩組患者基線資料比較

表1 兩組患者基線資料比較

注： LVEF：左心室射血分數 hsCRP：高敏C反應蛋白 TG：甘油三酯TC：總膽固醇 HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇 LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

對照組(n=290) 冠心病組(n=321) P 值年齡 (歲) 50.9±9.0 56.9±9.6 ＜ 0.001男性 (%) 64.1 75.4 0.003體重指數 (kg/m2) 25.5±3.7 26.1±3.6 0.039吸煙史 (%) 33.7 59.7 ＜ 0.001飲酒史 (%) 29.8 34.4 0.268冠心病家族史 (%) 14.5 22.2 ＜ 0.001合并高血壓比例 (%) 41.7 61.4 ＜ 0.001合并糖尿病比例 (%) 9.1 22.7 ＜ 0.001血脂異常 (%) 54.6 83.2 ＜ 0.001 LVEF(%) 64.7±11.1 63.8±6.2 0.265 hsCRP(mg/L) 1.7±2.2 3.5±4.0 ＜ 0.001 TG (mmol/L) 1.7±0.9 1.8±1.2 0.227 TC (mmol/L) 4.5±0.7 4.4±0.8 0.07 HDL-C (mmol/L) 1.2±0.3 1.0±0.2 ＜ 0.001 LDL-C (mmol/L) 2.3±0.5 2.7±0.7 ＜ 0.001

血 漿TF、TRF與 冠 心 病的相關性：冠心病組與對照組相比血漿 FT 水平顯著升高[（236.7±174.8）ng/ml vs（207.8±136.9） ng/ml，P=0.032]，血漿 TRF 水平顯著降低[（230.5±38.1）mg/dl vs（261.6±42.3）mg/dl，P＜0.001]。 將 年齡、性別（男）、體重指數、吸煙史、飲酒史、冠心病家族史、高血壓病、糖尿病、血漿 hsCRP、HDL-C、LDL-C、FT、TRF分別作為自變量，以冠心病作為因變量，逐一進行單因素 Logistic 回歸分析顯示，血漿 FT 和 TRF 均為冠心病的危險預測因素（P＜0.05）；其它因素除飲酒史外均為冠心病的危險因素 （P＜0.05）。進一步多因素Logistic回歸分析顯示，排除其他因素的影響后，血漿 FT 與冠心病的相關性消失（P=0.646）；血漿 TRF與冠心病仍相關（P＜0.001），提示冠心病風險可能與低TRF水平相關。表2

表2 單因素/多因素Logistic回歸分析冠心病危險因素

Spearman相關性分析結果顯示，血漿 FT、TRF與冠脈 Gensini 評分均無相關性（P＞0.05）。冠脈輕度病變（1～16分）、中度病變（17～48分）、重度病變（＞48分）三種病變患者血漿 FT、TRF差異均無統計學意義（P＞0.05）。

血漿FT、TRF對冠心病診斷價值的ROC曲線分析：通過繪制受試者工作特征（ROC）曲線，血漿FT診斷冠心病的曲線下面積（AUC）為0.464（95%CI：0.417～0.756）；TRF的AUC為0.714（95%CI：0.673～0.756），最佳臨界點為 243.5 mg/dl，敏感性和特異性分別為82.4%和47.6%，可見血漿TRF診斷冠心病的靈敏度尚可，但特異性較低。圖1

多元線性回歸分析血漿FT、TRF水平的影響因素：對影響血漿FT水平的因素進行多元線性回歸分析，性別和hsCRP進入回歸方程，其他因素年齡、體重指數、吸煙、冠心病、高血壓、糖尿病等均未進入回歸方程。性別和hsCRP的偏相關系數分別為79.6（P＜0.001）和7.8（P=0.001），多元回歸方程為FT=152.6+79.6性別（男）+7.8 hsCRP，且具有統計學意義（F=15.3，P＜0.001）。可見性別差異對血漿FT水平影響較大，男性血漿FT水平顯著高于女性[（256.8±163.8）ng/ml vs（152.5±122.0） ng/ml，P＜0.001]，差異有統計學意義。

圖1 血漿鐵蛋白和轉鐵蛋白診斷冠心病的ROC曲線

對影響血漿TRF水平的因素進行多元線性回歸分析，冠心病和hsCRP進入回歸方程，其他因素性別、年齡、體重指數、吸煙、高血壓、糖尿病等均未進入回歸方程，冠心病和hsCRP的偏相關系數分別為r=-25.2（P＜0.001）和r=-1.2（P=0.023），多元回歸方程為TFR=204.2-25.2冠心病-1.2 hsCRP，且具有統計學意義（F=24.4，P＜0.001）。

本研究結果顯示冠心病組血漿 FT 顯著升高，血漿TRF顯著降低；FT與冠心病風險無相關性；血漿TRF與冠心病相關，冠心病風險與低TRF水平相關，但其與冠脈病變的嚴重程度無關。

氧化應激在冠心病發生、發展過程中發揮著重要作用[3，4]。作為體內氧化反應的催化劑，鐵不但可以誘導活化氧自由基的產生，還參與脂質過氧化反應[5]。既往研究表明，動脈粥樣硬化患者動脈壁及巨噬細胞內鐵沉積明顯增多，鐵超載參與冠心病的發生發展[6]。鐵參與冠心病發生發展的機制可能有：鐵離子增加氧化酶的活性促進氧化反應，加速羥自由基的生成并增加其活性，羥自由基可損害血管內皮細胞和心肌細胞膜系統，促進動脈粥樣硬化形成和降低心肌電穩定性；鐵離子促進LDL-C的過氧化修飾，修飾后的LDL-C可造成內皮損傷使其更易粘附在動脈壁上被巨噬細胞吞噬形成泡沫細胞，參與粥樣斑塊的形成；鐵可提高心肌對缺血的敏感性[7，8]。多元線性回歸分析顯示，血漿FT和TRF水平與炎癥反應指標hsCR相關。由此推測，鐵亦有可能通過參與炎癥反應促進動脈粥樣硬化的發生發展過程[9]。

然而，目前體內鐵與冠心病的相關性研究結果并不一致[10，11]。這可能由于不同研究選用的鐵代謝指標、研究人群、設計及樣本量不同所致。Shi等[10]研究顯示，血漿FT與冠心病風險無相關性。然而，有研究選用TRF作為鐵代謝指標，則顯示TRF與冠心病風險相關[12]。本研究同時檢測血漿FT和TRF，研究結果顯示冠心病組血漿FT顯著升高，血漿TRF顯著降低，單因素Logistic回歸顯示血漿FT、TRF均與冠心病風險相關，排除傳統危險因素后，血漿FT與冠心病的相關性消失，血漿TRF與冠心病仍相關。然而，本研究雖然證實TRF與冠心病相關，但相關程度較低，且受炎癥反應的影響，這可能是既往研究結果不完全一致的原因。此外，研究人群不同可能也是導致既往研究結果不一致的原因，有研究以急性心肌梗死患者人群作為研究對象[13]，則顯示FT與急性心肌梗死獨立相關。但急性心肌梗死患者是冠心病人群中比較特殊的人群，該狀態下受多種復雜因素尤其是急性炎癥反應的影響，故本研究并沒有納入急性心肌梗死患者。大部分有關鐵與冠心病的相關性研究均為橫斷面研究，有一定的局限性，故有必要進行大樣本前瞻性研究探討鐵代謝與冠心病的相關性以及對預后的影響。

FT和TRF是臨床上常用的評價鐵狀態的指標。FT水平反應組織鐵貯存量，隨體內鐵增加而升高，其血漿水平易受炎癥反應的影響。TRF反應總鐵結合力，是人體主要的與鐵結合、負責鐵運輸的蛋白，其血漿水平隨體內鐵增加而降低[14，15]。同時，TRF還具有抗氧化，抗動脈粥樣硬化的作用，這可能與其結合鐵的功能相關。多元線性回歸顯示，血漿FT水平受性別及hsCRP的影響，TRF水平受冠心病及hsCRP的影響，同時提示與FT相比TRF受炎癥影響較小。既往研究也顯示，FT更易受炎癥的影響，且不同性別間差異明顯[16]。診斷冠心病ROC曲線分析顯示，血漿FT的AUC接近0.5，無診斷價值；TRF的AUC在0.7～0.9之間，中等診斷價值，血漿TRF≤243.5 mg/dl診斷冠心病的敏感性和特異性分別為82.4%和47.6%，可見血漿TRF冠心病的診斷指標具有一定的敏感度，但特異性較低。綜合以上研究結果，我們推測作為研究鐵與冠心病相關性的指標，血漿TRF可能比血漿FT更具臨床意義，但是TRF≤243.5 mg/dl診斷冠心病可能有一定的局限性。

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Impact for Plasma Levels of Ferritin and Transferrin in Patients With Coronary Artery Disease

YAN Li-rong, WANG Dong-xue, ZHANG Xiao-xing, GUAN Xiao-yuan, HUA Lu, JIA You-hong, ZHAO Hui, DUAN Bing, LIU Hong, LI Yi-shi.

Key Laboratory of Clinical Trial Research in Cardiovascular Drugs, Ministry of Health, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC Beijing (100037), China

LIU Hong, Email: winterliucn@126.com

Objective: To explore the impact for plasma levels of ferritin (FT) and transferrin (TRF) to the risk levels of coronary artery disease (CAD).Methods: Our research included 2 groups, CAD group, n=321 patients and Control group, n=290 healthy subjects. The fasting venous blood was taken from everybody, plasma FT level was detected by electro-chemiluminescence assay and TRF was examined by immune turbidimetric method. The results were compared between 2 groups.Results: Compared with Control group, CAD group had signif i cantly increased plasma FT (236.7 ±174.8) ng/ml vs (207.8 ± 136.9) ng/ml, P=0.032 and decreased TRF (230.5 ±38.1) mg/dl vs (261.6 ± 42.3) mg/dl, P<0.001. Multivariate logistic regression analysis presented that plasma FT was not related to CAD, P=0.646 and FRT was related to the risk of CHD (OR: 0.98, 95% CI 0.97-0.99), P<0.001. The area under ROC curve for CAD diagnosis showed that FT had no diagnostic value (P=0.145, 95%CI 0.417-0.756), while TRF had medium diagnostic value (P<0.001, 95%CI 0.673-0.756), the best cut-off point was TRF≤ 243.5 mg/dl, with the sensitivity of 82.4% and specif i city of 47.6%.Conclusion: Our work implies that for CAD related FT and TRF study, plasma level of TRF is more valuable.

Coronary artery disease; Ferritin; Transferrin

2013-10-23）

（編輯：常文靜）

重大新藥創制”科技重大專項——《心血管創新藥物臨床研究技術平臺建設》(2012ZX09303008-001)；國家臨床重點專科建設項目——《衛生部重點實驗室項目》

100037 北京市，北京協和醫學院 中國醫學科學院 阜外心血管病醫院 衛生部心血管藥物臨床研究重點實驗室

閆麗榮 博士研究生 主要研究方向為臨床藥理 Email：yanlirong626@163.com 通訊作者： 劉紅 Email: winterliucn@126.com

R54

A

1000-3614（2014）02-0111-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.02.009

方法：入選阜外心血管病醫院患者611例，經冠狀動脈造影證實至少一支主要冠脈狹窄≥50%者為冠心病組（321例），未見明顯狹窄者為對照組（290例）。留取患者空腹12小時后靜脈血標本，電化學發光法檢測FT，免疫比濁法檢測TRF。

結果：冠心病組與對照組相比FT水平顯著升高[（236.7±174.8 ）ng/ml vs（ 207.8±136.9） ng/ml，P=0.032]，TRF水平顯著降低[（230.5±38.1） mg/dl vs（261.6±42.3） mg/dl，P＜0.001]。經多因素Logistic回歸分析，FT與冠心病風險無相關性（P=0.646）；TRF與冠心病風險相關（OR：0.98，95%CI：0.97～0.99，P＜0.001）。診斷冠心病ROC曲線分析顯示，FT無診斷價值（P=0.145, 95%CI：0.417～0.756）；TRF的曲線下面積為0.714（P＜0.001，95%CI：0.673～0.756），具有中等診斷價值，最佳臨界點為 243.5 mg/dl，敏感性和特異性分別為82.4%和47.6%。

結論：本研究提示作為研究冠心病與鐵代謝的相關性指標，血漿TRF可能較FT更具有臨床意義。