纈沙坦氨氯地平片對高血壓合并非酒精性脂肪肝患者動脈彈性的影響*

劉懷昌，吳華鋒，高素琴，張繼平，容雪瑤，胡仕娟，黃小勤，盧細娟，安青

纈沙坦氨氯地平片對高血壓合并非酒精性脂肪肝患者動脈彈性的影響*

劉懷昌，吳華鋒，高素琴，張繼平，容雪瑤，胡仕娟，黃小勤，盧細娟，安青

目的:探討纈沙坦氨氯地平片降壓達標治療對高血壓合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者動脈彈性的影響。

高血壓 ； 非酒精性脂肪肝 ；動脈硬化； 降壓治療；纈沙坦氨氯地平片

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:129.)

目前非酒精性脂肪肝（NAFLD）在中國普通人群中發病率較高，約20%～30%，發病年齡多以中青年為多。有文獻報道，高血壓合并NAFLD以及血脂紊亂患者，動脈彈性下降，心腦血管事件風險增加[1]，降壓治療可以改善高血壓患者動脈硬化[2]。本研究前瞻性觀察了纈沙坦氨氯地平片對高血壓合并NAFLD患者降壓達標治療情況及短期內對動脈彈性的影響。

1 資料與方法

一般資料： 收集2012-03至2013-03在我院體檢中心體檢或心內科門診、住院的高血壓合并NAFLD患者175例。年齡最小35歲，最大63歲，平均年齡（44.3±4.6）歲；男女比例4：3，全部患者均符合中華肝臟病學會NAFLD診斷標準[3]，高血壓診斷標準參照《中國高血壓防治指南（2005版）》，非同日測定血壓超過正常值范圍，即收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓≥90 mmHg。

NAFLD納入及排除標準：按照NAFLD診療指南（2010-01修訂）制定納入標準： ①無飲酒史或飲酒折合乙醇量＜140 g／周（女性＜70 g／周）；②除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等可導致脂肪肝的特定疾病；③腹部超聲符合彌漫性脂肪肝的診斷標準且無其他原因可供解釋。有下列情況之一者不能入選： ①應用糖皮質激素者；②既往有病毒性肝炎、藥物性肝炎、血吸蟲性肝病等肝臟病史；③其他可導致脂肪肝的特定疾病（ 如肝豆狀核變性等）；④飲酒折合乙醇量＞140 g/周（ 女性＞70 g/周）；⑤嚴重的肝、腎功能衰竭及肺、腦器質性疾病；⑥近期有創傷、手術、感染史者；⑦患有惡性腫瘤、血液系統疾病者。

研究方法：按隨機數字表法將患者隨機分為觀察組90例，對照組85例。所有患者均未服用降壓藥或已經服藥者停用1周。觀察組降壓藥物采用瑞士諾華公司生產的纈沙坦氨氯地平片（纈沙坦 80 mg，氨氯地平5 mg）（商品名：倍博特），每日1片，根據血壓調整劑量，如果1月后未達標（血壓≥140/90 mmHg）則加用利尿劑以及β受體阻滯劑；對照組采用江蘇萬高藥業生產的厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片（厄貝沙坦150 mg，氫氯噻嗪12.5 mg），每日1片，據血壓調整劑量，如果1月后未達標則加用鈣拮抗劑，如果再過4周后仍未達標則加用β受體阻滯劑；兩組均嚴格執行相同的生活干預方法：①運動：每日快速步行1小時（約6公里）；②飲食：低鹽低脂，多水果攝入，禁止飲酒；觀察時間共6個月。

觀察指標 ：①體重指數（BMI）： 利用深圳雙佳體檢體重測定儀測量身高、體重，并記錄BMI值。受試者脫鞋帽、外衣（僅著內衣）進行測量，測定兩次體重、身高，求平均值，兩次身高相差＜0.5 cm，兩次體重相差＜0.5 kg。18.5 kg/m2≤BMI＜24 kg/m2正常；BMI＜18.5 kg/m2偏瘦，24 kg/m2≤BMI≤28 kg/m2超重，BMI＞28 kg/m2肥胖。②血壓： 門診靜息15min后，以標準袖帶水銀柱式血壓計，測量右上臂坐位或平臥位血壓，每隔2 min測量1次，連續3次取平均值。血壓達標標準：收縮壓/舒張壓＜140/90 mmHg。③血生化指標： 空腹12 h后，檢查當天早晨空腹抽靜脈血5 ml，使用德國BAYER全自動生化分析儀及相應的試劑在4 h檢測完畢，測定血總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹及餐后2 h血糖、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）。④腹部（肝臟）超聲波： 檢查當天空腹，用二維超聲常規檢查。脂肪肝診斷和分型依據《超聲醫學》中脂肪肝診斷標準：肝腎回聲對比明顯增強，肝臟回聲密集增強，后方回聲衰減，分輕中重三個等級[4]；脂肪肝B超療效判斷標準：顯效：超聲回聲下降2個等級；有效：回聲下降1個等級；無效：無變化或有增加。⑤ 頸動脈內中膜厚度（IMT）： 患者平臥，檢查一側時頭偏向對側，分別檢查雙側頸動脈的不同部位，每個部位測量4次取平均值，然后根據測量頸總動脈遠端、分叉處及頸內外動脈近端內中膜厚度的平均值進行分析。頸內中動脈厚度正常≤1.1 mm，增厚≥1.2 mm，斑塊≥1.5 mm。⑥全身動脈血管彈性指標： 采用日本科林公司BP-203RPEⅢ 測定臂踝動脈脈搏波傳導速度（ba-PWV）。受試者平臥位，平靜呼吸，于雙上臂、雙踝關節上部纏繞血壓感應袖帶，雙前臂安裝心電感應夾，心音探頭粘附與胸骨左緣第四肋間，輸入一般資料后開始測量，取左右兩側ba-PWV的平均值；一次記錄后，休息10 s再測量第二次，取兩次測量值的平均值。該儀器根據年齡自動產生ba-PWV的校正參考值。實際測得的ba-PWV超過參考值20%～30%為輕度動脈硬化，超過30%～50%為中度動脈硬化，超過50%為重度動脈硬化[3]，以上數據采集在同一天完成。

統計學方法： 應用SAS 13.0軟件進行統計分析，計量資料采用均數±標準差表示，治療前后用配對t檢驗；組間比較采用獨立樣本t 檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

一般情況： 兩組病例治療前一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。表1

表1 兩組治療前一般資料比較

表1 兩組治療前一般資料比較

注： SBP：收縮壓 DBP：舒張壓 BMI：體重指數 TC：總膽固醇 LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇 ba-PWV：臂踝脈搏波傳導速度 IMT：頸動脈內中膜厚度

分組 例數 年齡 (歲) SBP (mmHg) DBP (mmHg) BMI (kg/m2)觀察組 90 48.4±11.2 153.2±11.2 93.4±11.2 26.8±2.3對照組 85 46.9±13.2 155.4±13.2 93.9±13.2 26.1±2.8分組 TC (mmol/L)LDL-C (mmol/L)ba-PWV (cm/s) IMT (mm)觀察組 5.8±2.8 3.6±1.3 1601±179 1.36±0.04對照組 5.9±2.5 3.5±1.4 1580±210 1.35±0.07

治療情況： 觀察組共86例完成隨訪，失訪率為4.4%（4/90），未見劇烈咳嗽、浮腫、過敏、牙齦增生等副反應，16例入選前血壓在165/100mg患者，單獨服用纈沙坦氨氯地平片4周后加用吲達帕胺緩釋片1片，1次/天，血壓達標，另4例在加用吲達帕胺緩釋片后4周，血壓仍未達標，加用倍他樂克緩釋片47.5 mg，1次/天后2周達標，單藥達標率76.7%（66/86）；對照組共80例完成隨訪，失訪率為5.9%（5/85），未見乏力、關節腫痛、咳嗽等副反應發生，57例患者單獨服用厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片4周后血壓達標，單藥達標率71.3%（57/80），兩組失訪率和單藥達標率差異均無統計學意義（X2=0.0078，P＞0.05；X2=0.3005， P＞0.05）。

兩組治療前后血壓及動脈彈性指數變化： 觀察組和對照組治療6個月后血壓均有明顯下降，與治療前比較差異均有統計學意義（P＜0.01），但組間差異無統計學意義；兩組單藥達標率差異也無統計學意義（X2=0.3005， P＞0.05）；兩組動脈彈性指數治療6個月后有明顯下降，差異均有統計學意義（P＜0.01），觀察組動脈彈性指數下降幅度更大，優于對照組，兩者之間差異有統計學意義（P＜0.05）。表2

表2 兩組治療前后血壓及動脈彈性指數變化

表2 兩組治療前后血壓及動脈彈性指數變化

注：與同組治療前比較*P＜0.01，與對照組治療后比較△P＜0.05

分組 例數 時間 收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)動脈彈性指數(cm/s)觀察組 86 治療前 153.2±11.2 93.4±11.2 1601±179治療后 121.5±9.5* 72.4±8.3* 1285±103*下降值 32.4±7.2 21.4±7.5 257±68△對照組 80 治療前 155.4±13.2 93.9±13.2 1580±210治療后 123.2±8.7* 71.2±9.3* 1223±139*下降值 31.3±6.5 21.6±6.8 186±44

兩組治療前后血脂、體重指數及頸動脈內中膜厚度變化：觀察組和對照組治療6個月后體重指數、血脂均較治療前有明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05），但組間比較差異無統計學意義；兩組頸動脈內中膜厚度治療6個月后均有明顯下降，與治療前比較差異均有統計學意義（P＜0.01），觀察組頸動脈內中膜厚度下降幅度更大，優于對照組，兩者之間差異有統計學意義（P＜0.05）。表3

表3 兩組治療前后血脂、體重指數、頸動脈內中膜厚度變化

表3 兩組治療前后血脂、體重指數、頸動脈內中膜厚度變化

注：與同組治療前比較*P＜0.05 △P＜0.01，與對照組治療后比較▲P＜0.05 ；余注見表1

LDL (mmol/L)分組 例數 時間 BMI (Kg/m2) TC (mmol/L) IMT (mm)觀察組 86 治療前 26.8±2.3 5.8±2.8 3.6±1.3 1.36±0.04治療后 25.3±1.5* 4.9±1.3* 3.0±0.7*1.02±0.06△下降值 1.1±0.5 0.9±0.2 0.6±0.3 0.33±0.06▲對照組 80 治療前 26.1±2.8 5.9±2.5 3.5±1.4 1.35±0.07治療后 25.2±1.3* 5.1±0.8* 2.9±0.4*1.15±0.03△下降值 1.0±0.8 0.8±0.3 0.5±0.2 0.18±0.02

3 討論

影響動脈彈性的因素包括增齡、吸煙、肥胖、高血壓、高脂血癥、高血糖、高尿酸血癥、運動不足及其他因素，如性格（A型）、工作壓力、遺傳等[5]。陳盼盼等[6]也證實：代謝綜合征異常指標的增加反映動脈僵硬度的指標變化，與動脈彈性下降有關。新近研究證實，無論是否合并心腦血管病危險因素，NAFLD的程度與動脈硬化獨立相關[7]，即NAFLD患者本身容易導致動脈彈性下降。另外NAFLD患者多合并血脂異常及胰島素抵抗，尤其是低密度脂蛋白膽固醇升高[1]，如同時合并高血壓，更容易導致早期左心室功能下降，頸動脈厚度增加，增加動脈硬化性心腦血管事件發生風險[8]。降壓治療可以改善高血壓患者動脈彈性，且不同降壓藥對動脈彈性的作用不同[9]；降脂治療以及降脂聯合降壓治療也同樣改善高血壓患者動脈彈性[10-13]。孫寧玲[14]提出，血管彈性功能應作為高血壓亞臨床損害評估的一個重要靶點，積極降壓，針對性干預可延緩各種靶器官損傷。

在動脈彈性功能檢查方面，目前使用最多的是無創同步測定四肢動脈血管PWV和踝臂指數（ABI）。ba-PWV反映大動脈和中動脈系統的彈性狀態，此值增大提示大動脈和外周動脈的硬度增加。許多研究顯示，PWV是動脈硬化性心血管事件的獨立危險因素，與患者整體心血管危險性密切相關。

本文使用兩種降壓藥物對比研究，結果提示纈沙坦氨氯地平片和厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片，對收縮壓及舒張壓都有明顯下降，兩組單藥達標率之間差異無統計學意義（X2=0.3005， P＞0.05），說明兩藥對高血壓合并NAFLD患者降壓療效相同。在改善動脈彈性及逆轉頸動脈內中膜厚度方面，兩藥都有明顯療效，纈沙坦氨氯地平片作用優于厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片。究其原因可能與兩種藥物組合成分的性能差異有關，即氨氯地平和氫氯噻嗪對動脈彈性的影響不同。氨氯地平不僅具有與L通道相關的降血壓作用，還可以通過抗炎、抗氧化應激及內皮細胞等多種機制延緩動脈硬化進程，尤其是頸動脈斑塊形成，抑制動脈硬化[15]。利尿劑通過容量機制影響血壓，對動脈壁中膜膠原蛋白及內膜內皮細胞功能無影響。鄭小蓉等[9]通過試驗證明了氫氯噻嗪對動脈彈性確實無影響。纈沙坦和厄貝沙坦皆通過阻滯循環和局部組織的血管緊張素Ⅱ受體，減少膠原蛋白形成，阻滯血管重構，恢復血管彈性。最近報道低劑量纈沙坦（20 mg）干預即可以減少中年正常男性年齡相關的動脈壁改變[16]。可見，在降壓，改善動脈彈性及逆轉頸動脈內中膜厚度方面，纈沙坦氨氯地平片兩種成分可以協同發揮作用。

總之，本研究證實對高血壓伴NAFLD患者，積極降壓會延緩動脈硬化進程。纈沙坦氨氯地平片和厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片在降壓方面療效相同，但對改善動脈彈性及逆轉頸動脈內中膜厚度作用不同，前者優于后者。由于本試驗數據有限，其遠期療效有待以后大樣本、多中心研究證實。

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Effect of Valsartan-amlodipine Tablet on Arterial Elasticity in Patients With Essential Hypertension Combining Non-alcoholic Fatty Liver Disease

LIU Huai-chang, WU Hua-feng, GAO Su-qin, ZHANG Ji-ping, RONG Xue-yao, HU Shi-juan, HUANG Xiao-qin, LU Xi-juan, AN Qing.
Department of Physical Examination, The Second Hospital of Foshan City, Foshan (528000), Guangdong, China

ZHANG Ji-ping, Email: fszjping@163.com

Objective: To explore the effect of valsartan-amlodipine tablet on arterial elasticity in patients with essential hypertension (EH) combining non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).Methods: A total of 175 patients with EH combining NAFLD were divided into 2 groups, Observation group, the patients received valsartan (80mg)-amlodipine (5mg) tablet, n=90 and Control group, the patients received irbesartan (150mg) -hydrochlorothiazide (12.5mg), n=85. The medication was combined with diuretics and β-receptor blocker, the dosage was adjusted by blood pressure and the life style was strictly watched. All patients were treated for 6 months and the effects were compared between 2 groups.Results: After treatment, the blood pressure was signif i cantly decreased in both groups, P<0.01 and the deduction rates were similar between 2 groups, P>0.05; the BMI and blood lipids were decreased in both groups, P<0.05 and the effects were similar between 2 groups, P>0.05. After treatment, the arterial elasticity index and carotid intima-media thickness were decreased in both groups, P<0.01, while the effect in Observation group was superior to Control group, P<0.05.Conclusion: Anti-hypertension treatment may improve the arteriosclerosis in patients with EH combining NAFLD.Both valsartan-amlodipine tablet and irbesartan-hydrochlorothiazide could reduce the carotid intima-media thickness, while valsartan-amlodipine tablet had the better effect.

Hypertension; Nonalcoholic fatty liver disease; Arteriosclerosis; Anti-hypertension treatment; Valsartanamlodipine tablet

2013-09-12)

（編輯：汪碧蓉）

佛山市醫學類科技攻關項目（編號：201208029）

528000 廣東省，佛山市第二人民醫院 體檢中心（劉懷昌、 高素琴、張繼平、容雪瑤、 胡仕娟、黃小勤、盧細娟、安青） ；佛山市南海經濟開發區醫院 內科（吳華鋒）

劉懷昌 主任醫師 碩士 主要從事心臟介入及心血管內科慢性病管理 Email: fslhch@126.com 通訊作者：張繼平 Email: fszjping@163.com

R54

A

1000-3614（2014）02-0129 -04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.02.013

方法:收集高血壓合并NAFLD 患者175例，隨機將患者分為觀察組[纈沙坦氨氯地平片（纈沙坦80 mg，氨氯地平5 mg）]90例，對照組[厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片（厄貝沙坦150 mg，氫氯噻嗪12.5 mg）]85例，每日1片，據血壓調整劑量，可合并利尿劑及β受體阻滯劑；并嚴格執行生活干預，觀察時間共6個月。

結果:本研究初步表明觀察組和對照組治療后血壓均有明顯下降（P＜0.01）；兩組之間血壓下降、單藥達標率差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后體重指數、血脂水平均較治療前降低（P＜0.05），組間差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后動脈彈性指數及頸動脈內中膜厚度均有明顯下降（P＜0.01），觀察組下降幅度更大，明顯優于對照組（P＜0.05）。

結論:對高血壓伴NAFLD患者，積極降壓會延緩動脈硬化進程；纈沙坦氨氯地平片和厄貝沙坦氫氯噻嗪分散片在降壓的同時，皆有改善動脈硬化及逆轉頸動脈內中膜厚度的作用，且前者優于后者。