可降解聚合物涂層雷帕霉素洗脫支架在治療冠狀動脈彌漫性長病變中的臨床研究

李曉濤，王樂豐，楊新春，王紅石，孫浩，高京宏，夏昆，薛永利，薛靜，徐超

冠心病研究

可降解聚合物涂層雷帕霉素洗脫支架在治療冠狀動脈彌漫性長病變中的臨床研究

李曉濤*，王樂豐，楊新春，王紅石，孫浩，高京宏，夏昆，薛永利，薛靜，徐超

目的：評價重疊置入可降解聚合物涂層雷帕霉素洗脫支架（EXCEL支架）在治療冠狀動脈彌漫性長病變中（所需置入支架長度總和＞60 mm）的安全性和有效性。

冠心病；經皮冠狀動脈介入治療；可降解聚合物藥物涂層支架

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:670.)

可降解聚合物涂層雷帕霉素洗脫支架（EXCEL支架）采用可降解聚合物作為雷帕霉素的載體，現(xiàn)已廣泛應用于臨床并取得了良好的療效；然而，在日常臨床工作中，經常會遇到冠狀動脈彌漫性長病變，需要在冠狀動脈的一支病變血管中重疊置入2個或多個支架，理論和臨床實踐中重疊應用藥物洗脫支架（DES），支架血栓和支架再狹窄等主要不良心臟事件發(fā)生率增加，是預后不良的危險因素[1]。目前缺乏有關EXCEL支架在冠狀動脈彌漫性長病變（所需置入支架長度總和＞60 mm）患者中應用的有關研究。本研究通過觀察重疊置入EXCEL支架在治療冠狀動脈彌漫性長病變的臨床結果，評價其在治療冠狀動脈彌漫性長病變中應用的近期以及遠期的安全性和有效性。

1 資料與方法

研究對象：回顧性選擇2010-08至2012-05在我院住院期間接受冠脈造影和EXCEL支架置入治療的患者71例，其中男性53例，女性18例，平均年齡（62.85±10.26）歲。71例均為造影發(fā)現(xiàn)冠狀動脈狹窄（≥70%）的彌漫性長病變，需要串聯(lián)(重疊應用)置入2個及2個以上支架的冠心病患者。支架總長度定義為所需重疊置入支架的長度總和。排除標準：存在嚴重并發(fā)癥的急性心肌梗死的患者；不能長期應用抗血小板藥物（阿司匹林、氯吡格雷）的患者；預期壽命＜2年的患者；嚴重肝、腎功能不全患者；合并嚴重感染、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)等疾病患者；重疊置入2枚非EXCEL支架或重疊置入異種DES （如EXCEL支架+Resolute支架）的患者。71例患者具體臨床基線資料見表1。

表1 71例患者臨床基線資料[例(%)]

抗凝治療及經皮冠狀動脈介入治療（PCI）過程：所有患者均于術前3天開始服用阿司匹林100 mg每日1次和氯吡格雷75 mg 每日1次，未經預處理的患者術前頓服阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg負荷量。PCI術后終身服用阿司匹林100 mg每日1次，以及每日服用氯吡格雷75 mg至少9個月。以橈動脈或股動脈為穿刺徑路，術前經穿刺徑路給予肝素100 IU/ kg，手術時間每超過l h則追加1000 IU肝素。術中根據(jù)靶病變情況決定直接或對靶病變充分預擴張后置入支架，支架完全覆蓋靶病變，支架間重疊2～4 mm，重疊部位均經過高壓擴張。術者根據(jù)術中情況決定是否應用GPIIb/IIIa受體拮抗劑、冠狀動脈內血管超聲檢查、主動脈內球囊反搏、冠狀動脈內血栓抽吸治療。

PCI造影成功標準：靶病變殘余狹窄＜30%，前向血流心肌梗死溶栓治療臨床實驗(TIMI)＞3級，無影響血流的嚴重夾層出現(xiàn)及急性靶血管閉塞。

隨訪與研究終點：通過門診或電話隨訪術后2年時主要不良心臟事件(MACE)和支架內血栓的發(fā)生情況。MACE包括所有全因死亡（包括心原性和非心原性死亡）、非致死性再發(fā)心肌梗死、靶病變血運重建和靶血管血運重建。當發(fā)生死亡事件無法分辨心原性或非心原性，則認為是心原性死亡所致。靶病變血運重建定義為支架內以及支架近端和遠端的5 mm范圍的病變節(jié)段重復進行的PCI或冠狀動脈旁路移植術治療。靶血管血運重建定義為對于靶血管任何節(jié)段，包括靶病變、靶病變近端和遠端的主支以及該主支的所有分支，重復進行的PCI或冠狀動脈旁路移植術手術。支架內血栓參照美國學術聯(lián)合研究會定義，根據(jù)支架內血栓發(fā)生的不同時間以及獲得的不同證據(jù)將支架內血栓定義為確定的、極可能的和推測可能的[2]。

統(tǒng)計學方法：采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標準差表示，計數(shù)資料用百分比表示。應用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。應用Cox比例風險回歸模型對影響MACE的各種因素進行多因素分析。P＜0.05(雙側)認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

住院期間情況：71例患者，平均每個靶病變置入支架（2.61±0.52）個，平均支架直徑為（3.21±0.35）mm，平均每個病變總支架長度為（73.34±13.11）mm。住院期間共再發(fā)心肌梗死3例，均與PCI手術相關，院內MACE發(fā)生率為4.23%（3/71）。具體見表2。

表2 71例患者住院期間情況

表2 71例患者住院期間情況

注：PCI：經皮冠狀動脈介入治療。1 atm=101.325 kPa

變量 數(shù)值 變量 數(shù)值平均每例患者病變支數(shù) (支)2.56±0.67 PCI造影成功 [例 (%)] 69 (97.18)單支病變[例 (%)] 7 (9.86) 平均靶病變長度 (mm) 61.70±11.90雙支病變[例 (%)] 17 (23.94) 參考血管直徑 (mm) 3.25±0.43多支病變[例 (%)] 47 (66.20) 支架直徑 (mm) 3.21±0.35靶血管[例 (%)] 每個病變總支架長度 (mm) 73.34±13.11前降支 26 (36.62) 靶血管狹窄率 (%) 93.96±7.51回旋支 4 (5.63) 預擴張 (atm) 10.27±2.63右冠狀動脈 41 (57.75) 后擴張 (atm) 16.68±4.60梗死相關動脈[例 (%)] 40 (56.34) 每個靶病變置入支架數(shù) (枚)2.61±0.52慢性閉塞性病變[例 (%)] 3 (4.23) 主要不良心臟事件[例 (%)] 3 (4.23)鈣化病變[例 (%)] 11 (15.49) 再發(fā)心肌梗死 [例 (%)] 3 (4.23)

隨訪結果：71例患者均接受了（26.77±7.76）個月的院外隨訪調查，其中全因死亡4例（5.63%），心原性死亡2例（2.82%），復合MACE為13例（18.31%），靶血管血運重建7例（9.86%），靶病變血運重建5例（7.04%）。美國學術聯(lián)合研究會定義的確定的和極可能的支架內血栓形成2例（2.82%）。術后2年無MACE患者58例，無MACE累積生存率為（80.0±4.8）%。圖1

圖1 術后2年無主要不良心臟事件累積生存曲線

多因素Cox回歸分析：以是否發(fā)生院外MACE為因變量，以年齡、性別、吸煙史、高血壓病史、高脂血癥病史、糖尿病史、既往心肌梗死史、既往PCI史、既往冠狀動脈旁路移植術史、病變血管支數(shù)、支架數(shù)/靶血管、靶病變長度、總支架長度為自變量，進行多因素Cox回歸分析，結果表明吸煙（風險比：12.102，95%可信區(qū)間1.460～100.309，P=0.021）、既往心肌梗死史（風險比：11.948，95%可信區(qū)間1.144～124.726，P=0.038）為院外MACE的危險因素，而既往PCI史（風險比：0.097，95%可信區(qū)間0.010～0.990，P=0.049）為院外MACE的保護因素。

3 討論

近年來隨著DES的臨床應用日益廣泛，諸多詢證證據(jù)顯示與金屬裸支架相比，DES能顯著降低遠期支架內再狹窄及靶血管或靶病變血運重建的發(fā)生率[3,4]。但在臨床實踐中經常遇到彌漫性長病變，而目前置入重疊DES逐漸成為臨床上治療冠狀動脈彌漫性長病變的主要手段之一。有報道指出冠狀動脈病變＞20 mm時，支架術后再狹窄的發(fā)生率隨支架長度的增加而呈正比增長[5]，且認為支架治療長病變是支架術后再狹窄的獨立危險因素[6，7]；此外，支架重疊部位的存在是影響晚期管腔丟失的一個重要因素[1]，可能與重疊部位的延遲內皮化、晚期支架貼壁不良、金屬負荷重、支架斷裂等有關。

研究顯示雷帕霉素藥物洗脫支架和紫杉醇藥物洗脫支架在治療彌漫性長節(jié)段病變（≥24 mm）中和裸金屬支架相比，DES支架的再狹窄以及MACE發(fā)生率更低[8]。LONG-DES II 研究結果顯示隨訪期間雷帕霉素藥物洗脫支架組再狹窄率和靶病變血運重建率明顯低于紫杉醇藥物洗脫支架組，但死亡率和心肌梗死發(fā)生率在兩組之間無差異，顯示雷帕霉素藥物洗脫支架在治療長病變（≥25 mm）中優(yōu)于紫杉醇藥物洗脫支架[9]。Lee等在重疊置入DES治療彌漫性長病變的研究中共入選347例患者，每一處病變平均支架長度為（71.9±13.7）mm，臨床隨訪期間[（16.6±6.9）個月]死亡率為2.6%，靶血管血運重建率為3.8%。Tsagalou等[10]在重疊置入DES治療冠狀動脈前降支彌漫性長病變的研究中，共納入患者66例(39例雷帕霉素藥物洗脫支架、27例紫杉醇藥物洗脫支架)，每一處病變平均植入的DES個數(shù)為（2.8±0.7）枚，每一處病變置入的DES平均長度和直徑分別為（80±20）mm和（2.8±0.7）mm，住院期間非Q波性心肌梗死發(fā)生率為16.6%，支架內血栓發(fā)生率為1.5%；隨訪期間[（13.6±6.5）個月]靶血管血運重建率為15%。LONG-DES III研究顯示隨訪期間依維莫司藥物洗脫支架和雷帕霉素藥物洗脫支架組的再狹窄率分別為7.3%和2.3%（P=0.046），而兩組在臨床事件發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學意義[11]。LONG-DES IV 研究顯示佐他莫司藥物洗脫支架和雷帕霉素藥物洗脫支架組在隨訪期間的再狹窄率和臨床事件發(fā)生率方面差異均無統(tǒng)計學意義[12]。Jim等[13]的研究中共納入77例置入平均長度超過60 mm的依維莫司藥物洗脫支架患者，每一處病變平均置入依維莫司藥物洗脫支架為3.1枚，平均支架總長度和直徑分別為（82±16）mm和（2.70±0.28）mm，隨訪期間的再狹窄率為12.5%，靶血管血運重建率和MACE分別為10.4%和13.0%。最近的一項研究共納入274例應用DES治療彌漫性長病變的患者，每一處病變所置入支架平均總長度為（75.1±16.4）mm，中位隨訪時間長達74.7個月，結果顯示靶血管血運重建率和MACE分別為30%和34%[14]。以上多項研究結果顯示應用DES治療彌漫性長病變是一種有效、安全的治療策略和方法；術后造影再狹窄發(fā)生率較低，急性支架血栓發(fā)生率和晚期支架血栓發(fā)生率均在可以接受的范圍內。

EXCEL藥物涂層支架是采用可降解聚合物聚乳酸攜載雷帕霉素的血管壁側單面涂層支架，后者具有很強的免疫抑制和抗細胞增生作用[15]。該支架的生物可降解聚合物在6～9個月內完成降解過程，并且分解成二氧化碳和水代謝并排出體外，不同與傳統(tǒng)永久性的聚合物載體可能會引起的長期結構損壞和慢性炎癥，進而在預防再狹窄的同時避免了晚期甚至極晚期支架內血栓的發(fā)生[16]。多中心臨床試驗已證實EXCEL支架可明顯降低MACE和再狹窄的發(fā)生[17]。有研究表明重疊置入EXCEL支架在處理冠狀動脈長病變中，具有良好的有效性和安全性[18]。然而目前尚缺乏EXCEL支架治療冠狀動脈彌漫性長病變（所需置入支架長度總和＞60 mm）的相關研究。本研究顯示，在2年的臨床隨訪中，MACE和靶血管血運重建率分別為18.31%和9.86%，表明EXCEL支架在治療冠狀動脈彌漫性長病變中的安全性和有效性是可以接受的。多因素回歸分析顯示吸煙以及既往心肌梗死史為MACE的危險因素；而既往PCI史為MACE的保護因素，分析其中原因可能與本研究中納入多支病變患者比例高，而既往PCI史為這些患者提供了保護作用。

綜上所述，EXCEL支架在治療冠狀動脈彌漫性長病變中具有較理想的安全性和療效。臨床隨訪結果顯示遠期MACE和靶血管血運重建率明顯增高，可能需要針對一些高危的患者（如吸煙和既往心肌梗死史）強化抗血小板藥物的治療。本研究存在一定局限性，本研究為非隨機對照、非盲法、回顧觀察性研究，研究樣本例數(shù)較少，如需比較客觀地評價EXCEL支架在治療冠狀動脈彌漫性長病變中的價值，需要進一步進行隨機對照的臨床研究。此外，本研究缺乏冠狀動脈造影隨訪結果，未能評價隨訪期間EXCEL支架內內膜增生程度及再狹窄的發(fā)生率。

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Clinical Investigation of Biodegradable Polymer Sirolimns-eluting Stents in Treating the Patients With Diffuse Long Coronary Lesions

LI Xiao-tao**, WANG Le-feng, YANG Xin-chun, WANG Hong-shi, SUN Hao, GAO Jing-hong, XIA Kun, XUE Yongli, XUE Jing, XU Chao.
Department of Cardiology, Beijing Chaoyang Hospital, Capital Medical University, Beijing (100020), China
Co-corresponding Authors: YANG Xin-chun, Email: yxc6229@sina.com and WANG Le-feng, Email: wlf311@sohu.com

Objective: To evaluate the efficacy and safety of overlapping biodegradable polymer sirolimus-eluting stents (EXCEL) in treating the patients with diffuse long coronary lesions (total stent length for per lesion ＞ 60 mm).Methods: A total of 71 patients with diffuse long coronary lesions with overlapped EXCEL stents implantation in our hospital from 2010-08 to 2012-05 were retrospectively studied. The average age of patients was (62.85 ± 10.26) years and 74.56% with male gender. The clinical endpoints were the major adverse cardiac events (MACE) at in-hospital time and at 2-year follow-up period.Results: The average target lesion was implanted (2.61 ± 0.52) stents, the mean stent diameter was (3.21 ± 0.35) mm and the length was (73.34 ± 13.11) mm. The in-hospital MACE rate was 4.23%, the 2-year target vessel revascularization and MACE rates were 9.86% and 18.31% respectively. Cox regression analysis indicated that smoking (HR 12.102, 95% CI 1.460-100.309, P=0.021), previous history of MI (HR 11.948, 95% CI 1.144-124.726, P=0.038) and previous history of PCI (HR 0.097, 95% CI 0.010-0.990, P=0.049) were the independent risk factors of out of hospital MACE occurrence.Conclusion: EXCEL stent implantation was safe and effective for treating the patients with diffuse long coronary lesions, the long term follow-up study revealed that there was the increased risk for MACE and target vesselrevascularization.

Coronary artery disease; Percutaneous coronary intervention; Biodegradable polymer drug-eluting stent

2014-03-12）

（編輯：王寶茹）

100020 北京市，首都醫(yī)科大學附屬北京市朝陽醫(yī)院 心臟中心（李曉濤、王樂豐、楊新春、王紅石、孫浩、夏昆、薛永利、薛靜、徐超）；武警北京市總隊醫(yī)院 老年病科（高京宏）

李曉濤 主治醫(yī)師 碩士 主要從事冠心病和心力衰竭臨床工作 Email:lxt_med@163.com*現(xiàn)在工作單位：武警北京市總隊醫(yī)院 老年病科**Now working in Department of Cardiology, Beijing Corps Hospital, Chinese People' s Armed Poliec Forces, Beijing, People' s Republic of China

楊新春 Email:yxc6229@sina.com；王樂豐 Email:wlf311@sohu.com

R541.7

A

1000-3614（2014）09-0670-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.09.004

方法：回顧性選取2010-08至2012-05期間在我院接受經皮冠狀動脈介入治療（PCI）重疊置入EXCEL支架的冠狀動脈彌漫性長病變患者71例，平均年齡為（62.85±10.26）歲，其中74.56%為男性患者。研究終點為住院期間和術后2年隨訪期間的主要不良心臟事件（MACE）。

結果：71例患者，平均每個靶病變置入支架（2.61±0.52）個，平均支架直徑為（3.21±0.35）mm，平均每個病變總支架長度為（73.34±13.11）mm。住院期間MACE發(fā)生率為4.23%。院外2年隨訪期間的靶血管血運重建率和MACE發(fā)生率分別為9.86%和18.31%。Cox回歸分析顯示吸煙（風險比：12.102，95%可信區(qū)間1.460～100.309，P=0.021）、既往心肌梗死史（風險比：11.948，95%可信區(qū)間1.144～124.726，P=0.038）和既往PCI史（風險比：0.097，95%可信區(qū)間0.010～0.990，P=0.049）是影響院外MACE發(fā)生的獨立危險因素。

結論：EXCEL支架在治療冠狀動脈彌漫性長病變中的應用是安全和有效的，但遠期隨訪顯示MACE和靶血管血運重建的發(fā)生率明顯增高。