冠狀動脈聯合靜脈對比單一靜脈給藥途徑應用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑在急性ST段抬高型心肌梗死患者急性介入治療中療效與安全性的Meta分析

龐軍 ，張鉦，白明，彭瑜，李強，張錦，張博，張靜

冠狀動脈聯合靜脈對比單一靜脈給藥途徑應用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑在急性ST段抬高型心肌梗死患者急性介入治療中療效與安全性的Meta分析

龐軍 ，張鉦，白明，彭瑜，李強，張錦，張博，張靜

目的：系統評價不同給藥途徑應用血小板糖蛋白（GP）IIb/IIIa受體拮抗劑在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者急性介入治療中療效與安全性的比較。

血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑；急性ST段抬高性心肌梗死；經皮冠狀動脈介入治療；Meta 分析

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:678.)

血液粘滯度增高會加大ST段抬高型急性心肌梗死（STEMI）血栓形成及再次心血管事件發生的風險，故抗凝抗血小板為STEMI的重要治療方案。血小板糖蛋白（GP） IIb/ IIIa 受體拮抗劑主要通過血小板聚集中間途徑抑制血小板聚集，減少心血管事件發生，指南推薦的給藥方法為經靜脈途徑給藥，而當前相關研究顯示冠狀動脈（冠脈）途徑給藥能夠提高冠脈血藥濃度，改善STEMI患者的預后[1，2]。本研究對兩種方法應用GP IIb/IIIa受體拮抗劑對于STEMI患者急性介入治療的臨床安全和療效進行Meta分析，為臨床提供證據。

1 資料與方法

納入標準 同時滿足以下條件的文獻被納入：①隨機對照試驗研究，發表形式與語種不限；②研究對象為STEMI患者急性介入治療患者，入選標準：擬行冠脈介入治療的STEMI患者，包括持續性胸痛超過30 min，含服硝酸甘油不緩解；心電圖≥2個相鄰導聯ST段抬高，肢體導聯ST段抬高≥0.1 mV，胸前導聯ST段抬高≥0.2 mV，心肌酶譜肌酸激酶MB同工酶（CK-MB）超過正常值上限2倍；③干預措施：冠脈聯合靜脈給藥組為經皮冠狀動脈介入治療（PCI）手術時予冠脈內GP IIb/IIIa受體拮抗劑，然后靜脈給藥治療；單一靜脈給藥組予靜脈內應用GP IIb/IIIa受體拮抗劑治療。排除標準： ①動物實驗、綜述及重復文獻；②基線不匹配或未提及基線資料情況；③對重要資料的數值報告不完整的研究。

療效判定指標 主要測量指標：PCI術后心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）3級血流；PCI術后心肌灌注分級3級；術后1個月主要心臟不良事件；PCI術后1個月心絞痛發生情況；PCI術后1個月再次心肌梗死發生情況；PCI術后1個月患者死亡情況；術后出血；用藥后血小板減少。次要測量指標：術后1周左心室射血分數；術后肌酸激酶MB同工酶（CK-MB）的變化；術后ST段完全回落率；梗死面積變化；術后再次靶血管重建。

文獻檢索策略 數據庫：西文數據庫：MEDLINE、EMBASE、Cochrane 圖書館；中文數據庫：中國期刊全文數據庫、維普中文科技期刊數據庫、萬方數據庫；檢索文獻時間均從建庫至2014-03。英文檢索詞：platelet glycoprotein IIb/IIIa antagonist、 tirofiban、Abciximab、coronary artery、vein、ST segment elevation myocardial infraction、STEMI；中文檢索詞：GP IIb/IIIa受體拮抗劑、替羅非班、阿昔單抗、冠脈、靜脈、STEMI。所有檢索策略均通過多次預檢索后確定。

納入和排除文獻方法 2名評價員按照檢索策略獨立完成初步檢索，獨立閱讀文獻和摘要以納入文獻，評價者有分歧時通過討論決定。

統計學方法 采用 RevMan5.0 軟件進行 Meta分析，對納入文獻進行臨床異質性和方法學異質性分析，采用χ2檢驗分析統計學異質性，根據 P值及I2值選擇效應模型。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1納入研究一般情況

初檢出文獻255篇，閱讀文章題目和摘要，排除綜述、非臨床試驗、重復文獻、非隨機對照試驗及不符合納入標準的隨機對照試驗共計 235篇，最終納入20篇隨機對照試驗文獻進入Meta分析[3-22]（共包括2 494例患者，其中冠脈聯合靜脈給藥組1 258例，單一靜脈給藥組1 236例）。各研究中所有的冠脈給藥系PCI術中支架釋放后冠脈內注入。納入文獻的一般資料見表1。采用 Cochrane評價手冊5.0.2推薦的質量評價標準評價納入文獻，對隨機、分配隱藏、盲法、不完全數據報告、選擇性數據報告、其他偏倚進行評估，結果顯示文章質量尚可的方可納入。

2.2Meta 分析結果

冠脈聯合靜脈給藥組在PCI術后心肌梗死溶栓治療臨床試驗3級血流、PCI術后心肌灌注分級3級、術后ST段完全回落、術后1個月主要心臟不良事件、梗死面積變化（P均＜0.01）、術后1個月心絞痛發生、PCI術后1個月患者死亡、術后再次靶血管重建（P均＜0.05）均優于單一靜脈給藥組，差異均有統計學意義；而兩組在術后1周左心室射血分數、PCI術后1個月再次心肌梗死發生情況、術后出血、用藥后血小板減少相似，差異無統計學意義（P＞0.05）。表2

表1 納入文獻的一般資料

表2 冠脈聯合靜脈給藥組和單一靜脈給藥組Meta分析結果[%（例/例）]

Gu等[6]進行的 CICERO研究報告了術后心肌酶的變化，結果顯示：冠脈聯合靜脈給藥組患者的肌酸激酶（CK）、CK-MB、肌鈣蛋白T值峰值的降低幅度均低于單一靜脈給藥組 （P＜0.01），差異均有統計學意義。漏斗圖顯示研究發表偏倚較小（見圖1～3）。

圖1 心肌梗死溶栓治療臨床試驗漏斗圖

圖2 經皮冠狀動脈介入治療術后1個月主要心臟不良事件漏斗圖

圖3 經皮冠狀動脈介入治療術后1個月患者死亡事件漏斗圖

3 討論

阿昔單抗和替羅非班是目前最常用的GP IIb/ IIIa受體拮抗劑，其作用機制為阻斷GP IIb/IIIa受體，從而阻止纖維蛋白與激活的血小板結合，發揮抗血小板凝集作用，目前已應用于臨床。其說明書中用藥途徑為“靜脈使用”，而相關研究顯示，GP IIb/IIIa受體拮抗劑直接應用于冠脈具有安全、提高療效的特點[3-22]，其應用時機為：PCI術中支架釋放后經冠脈內注入GP IIb/IIIa受體拮抗劑。目前中國對于GP IIb/IIIa受體拮抗劑冠脈與靜脈應用療效與安全性的研究主要為替羅非班，而國外研究多為阿昔單抗。

本研究顯示：冠脈聯合靜脈給藥組患者冠脈造影結果為TIMI 3級血流、心肌灌注分級3級的比率顯著優于單一靜脈給藥組。同時，術后1個月主要心臟不良事件、PCI術后1個月心絞痛發生情況、PCI術后個1個月患者死亡情況、梗死面積、術后CK-MB的變化、術后ST段完全回落率、術后再次靶血管重建方面冠脈聯合靜脈給藥組均優于單一靜脈給藥組。分析原因：PCI可開通患者冠脈，同時配合GP IIb/IIIa抑制劑抗血小板聚集作用，可促進閉塞冠脈開通，從而保證缺血心肌獲得再灌注。藥物動力學顯示：靜脈使用GP IIb/IIIa受體拮抗劑10～30 min即可達到藥物血漿峰濃度，但靜脈內給藥由于肝臟首過效應及梗死區段冠脈一般無前向血流，故單用靜脈途徑給藥時病變局部藥物濃度較低，對于出現無復流現象的血管而言尤為如此。而通過冠脈內給藥可明顯提高病變部位藥物濃度及生物利用度，故能夠發揮抗血小板凝集作用，保持血流通暢，減少血管阻塞引起的心血管事件。

相關研究也說明了GP IIb/IIIa 受體拮抗劑在行PCI治療患者中的作用。國外研究證實替羅非班能夠減少急性冠脈綜合征患者冠脈內血栓負荷，改善TIMI血流及患者預后。與此同時，有動物實驗證實替羅非班改善心肌梗死再灌注后冠脈血流，減少心肌梗死面積。同時，國外多中心隨機對照試驗On-TIME顯示，在507例STEMI行PCI患者，早期（PCI前）冠脈應用替羅非班相對于晚期（PCI術中）使用替羅非班能夠更加顯著改善罪犯血管的再通及恢復心肌灌注情況[23]。而冠脈內給藥最好的時機是在行直接PCI時，在球囊擴張后、支架置入前，冠脈內注入GP IIb/IIIa 受體拮抗劑往往有更好的效果，能夠預防無復流的發生。

GP IIb/IIIa受體拮抗劑的主要不良反應是出血及血小板減少癥，尤其是當與其他抗血小板或抗凝藥物聯合應用時，故應引起臨床醫師重視。本研究結果顯示：使用GP IIb/IIIa受體拮抗劑并不提高STMEI患者出血事件不良反應，同時，兩組血小板減少率也相似。而本研究中部分納入研究報道，聯用替羅非班的確有增加皮膚黏膜輕度出血的傾向，停藥后即可消失。故對于急性心肌功能異常的患者，應衡量其心肌缺血收益與危險程度。如使用GP IIb/IIIa受體拮抗劑能使心肌缺血患者明顯受益，雖輕度增加出血的趨勢，但由于開通冠脈為主要矛盾，故應以開通冠脈，改善血流以維持患者生命為重點，同時密切觀察出血情況以及時調整用藥。而于阿司匹林、氯吡格雷基礎上再選用GP IIb/IIIa受體拮抗劑則必須結合患者年齡、合并癥情況考慮出血風險。

綜上所述，先冠脈后靜脈聯合應用負荷劑量GP IIb/IIIa受體拮抗劑相對于單一靜脈內用藥更能有效增加STEMI患者PCI術后冠脈血流及心肌水平灌注，減少術后主要心臟不良事件、減少術后1個月患者死亡率及心絞痛發生，促進增高的心肌酶譜恢復正常和抬高的ST段回落，而并不提高術后出血、術后血小板減少的不良反應，故可作為一種有效安全的給藥方式用于STEMI患者。考慮到本Meta分析和納入研究的局限性，還需通過多中心、大樣本及雙盲的隨機對照試驗研究提供更高級別的證據。

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Safety and Efficacy Comparison of Platelet Glycoprotein IIb/IIIa Antagonist in Treating STEMI Patients by Intracoronary-intravenous Administration and Intravenous Administration: A Metaanalysis

PANG Jun, ZHANG Zheng, BAI Ming, PENG Yu, LI Qiang, ZHANG Jin, ZHANG Bo, ZHANG Jing.
The First Clinical College of Lanzhou University, Lanzhou (730000), Gansu, China

Zhang Zheng, Email: Zhangccu@163.com

Objective: To compare the safety and eff i cacy of platelet glycoprotein IIb/IIIa antagonist in treating STEMI patients by intracoronary-intravenous administration and intravenous administration.Methods: We searched PubMed, Embase, Cochrane library, CNKI, VIPH and Wanfang database, the retrieval stopped at 2014-03. According to 5.0.2 Cochrane handbook, 2 scientists collected 2494 STEMI patients treated by IIb/ IIIa antagonist from 20 references, and they were divided into 2 groups. Combination group, the patients received intracoronary, then intravenous administration, n=1258 and Intravenous group, the patients receive only intravenous administration, n=1236. RevMan 5.0 software was used for Meta-analysis.Results: At 1 month after PCI treatment, compared with Intravenous group, the Combination group had better conditions of TIMI 3, TMP 3, ST segment recovery, MACE occurrence and MI area changes, all P＜0.01; Combination group also showed better conditions of angina recurrence, death and post-operative target vessel revascularization, all P＜0.05. LVEF was similar between 2 groups at 1 week after PCI. MI recurrence, post-operative bleeding and thrombocytopenia were similar between 2 groups at 1 month after PCI, all P＞0.05.Conclusion: Intracoronary-intravenous administration of platelet glycoprotein IIb/IIIa antagonist had the better effect for treating STEMI patients without increasing the side effects of post-operative bleeding and thrombocytopenia.

Platelet glycoprotein IIb/IIIa antagonist; Acute ST segment elevation myocardial infarction; PCI; Meta-analysis

2014-04-01)

（編輯：漆利萍）

730000 甘肅省蘭州市，蘭州大學第一臨床醫學院（龐軍） ；蘭州大學第一醫院 心內科（張鉦、白明、彭瑜、李強、 張錦、張博、張靜）

龐軍 博士研究生 主要從事心內科臨床及冠心病、動脈粥樣硬化基礎研究 Email：feixudiandian@163.com

張鉦 Email: Zhangccu@163.com

R54

A

1000-3614（2014）09-0678-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.09.006

方法：計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、CNKI、VIPH和萬方數據庫，檢索時間截止2014-03。納入有關GP IIb/IIIa受體拮抗劑先冠狀動脈（冠脈）后靜脈給藥組（冠脈聯合靜脈給藥組）與單一靜脈GP IIb/IIIa受體拮抗劑給藥組（單一靜脈給藥組）的隨機對照試驗，由2名研究者對納入文獻進行評價和資料提取，根據Cochrane Handbook 5.0.2 質量評價標準評價納入研究質量。采用RevMan 5.0 軟件對數據進行合并。

結果：最終納入20個隨機對照試驗（共包括2 494例患者，包括冠脈聯合靜脈給藥組1 258例，單一靜脈給藥組1 236例）。冠脈聯合靜脈給藥組在經皮冠脈介入治療（PCI）術后心肌梗死溶栓治療臨床試驗3級血流、PCI術后心肌灌注分級3級、術后ST段完全回落、術后1個月主要心臟不良事件、梗死面積變化（P均＜0.01）、術后1個月心絞痛發生、PCI術后1個月患者死亡、術后再次靶血管重建（P均＜0.05）均優于單一靜脈給藥組，差異均有統計學意義。其中上述前5個指標有顯著統計學差異（P＜0.01）；而兩組在術后1周左心室射血分數、PCI術后1個月再次心肌梗死發生情況、術后出血、用藥后血小板減少相似，差異無統計學意義（P＞0.05）。

結論：冠脈聯合靜脈應用GP IIb/IIIa受體拮抗劑可提高在STEMI患者中的應用療效，而并不提高術后出血、術后血小板減少的不良反應，故可作為一種有效安全的給藥方式用于STEMI患者。