冠狀動脈旁路移植術前過渡期使用沙格雷酯對血小板功能的影響

彭猛，蔣雄京，董徽，鄒玉寶，關婷，宋雷，張慧敏，吳海英

冠狀動脈旁路移植術前過渡期使用沙格雷酯對血小板功能的影響

彭猛，蔣雄京，董徽，鄒玉寶，關婷，宋雷，張慧敏，吳海英

目的：探索外周動脈支架術后行冠狀動脈旁路移植術（CABG）之前的患者在過渡期使用沙格雷酯對血小板功能的影響。

沙格雷酯；血小板抑制率；外周血管支架；冠狀動脈旁路移植術

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:583.)

動脈粥樣硬化系全身系統性病變，目前需要先后接受外周血管介入治療和冠狀動脈旁路移植術（CABG）的患者日益增加。為了預防血管內介入后血栓形成，臨床上常規使用雙聯抗血小板藥物（如阿司匹林和氯吡格雷）,但是為了避免CABG手術時的出血風險,指南建議在實施直視手術前1周左右開始停抗血小板藥物[1-4]。在停藥期間往往單用抗凝藥低分子肝素過渡，由于缺少抗血小板藥物，支架內血栓形成的風險增加[5-9]。因此需要尋找半衰期短、作用可逆的抗血小板藥物來代替阿司匹林和氯吡格雷，達到縮短過渡期，減少血栓風險，而不增加外科直視手術出血的效果。

特異性5-HT2受體拮抗劑鹽酸沙格雷酯的半衰期約0.69 h，理論上提前半天停藥在心血管直視手術時抗血小板作用即基本消失，因此我們推測鹽酸沙格雷酯可以用來縮短過渡期無抗血小板藥物保護的時間，減少支架內血栓形成的風險。該研究的目的即探索在過渡期用鹽酸沙格雷酯代替阿司匹林和氯吡格雷預防血栓的安全性和有效性。

1 資料與方法

病例入選： 該研究為前瞻性、單中心、開放標簽的隨機對照研究。2012-05至2013-04連續入組在我院已行外周動脈支架術并計劃行CABG的患者40例，年齡18～80歲。在隨機分組前預防性服用雙聯抗血小板藥物（阿司匹林腸溶片100 mg/d;氯吡格雷片75 mg/d）至少3天。排除標準如下：①血小板減少（血小板計數＜100×109/L）；②已知或懷疑凝血功能障礙；③出血史；④半年內發生過腦血管意外；⑤顱內腫瘤或顱內手術史；⑥對沙格雷酯、低分子肝素、阿司匹林或氯吡格雷過敏或存在藥物使用禁忌證；⑦嚴重的肝腎功能障礙（血肌酐≥3.0 mg/dl，天門冬氨酸氨基轉移酶或丙氨酸氨基轉移酶水平超過正常值上限3 倍）；⑧具有使用華法林抗凝適應證(如瓣膜病、持續性心房顫動、肺栓塞和深靜脈血栓等)。該研究已通過阜外心血管病醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

分組及治療： 40例患者在停止雙聯抗血小板治療后患者被隨機分為單純低分子肝素組（n=19）或鹽酸沙格雷酯+低分子肝素組（沙格雷酯組，n=21），5～7天后進行CABG。沙格雷酯組在停用阿司匹林、氯吡格雷后開始給予低分子肝素0.4 ml，每12 h一次,皮下注射，鹽酸沙格雷酯100 mg，每天3次，口服，至外科術前1天停用沙格雷酯。單純低分子肝素組在停用阿司匹林、氯吡格雷后單純給予低分子肝素0.4 ml，每12 h一次,皮下注射。

血小板抑制率測量：所有患者在隨機分組前（停用阿司匹林+氯吡格雷前）、CABG術前24 h及術前1 h均抽取靜脈血，測量血小板抑制率。測量方法：采血后立即向試管血液中添加3.8%的檸檬酸鈉，血液與檸檬酸鈉的容積比為9：1，進行混合后，按照1 000 rpm進行20分鐘的離心處理，獲得多血小板血漿。多血小板血漿通過同時添加血清素和膠原蛋白引起血小板凝集，使用血小板聚集儀（AggRAMTM） 進行測定。

研究終點指標：記錄外科手術中是否再次手術探查及CABG術后24 h胸腔引流量及輸血量，記錄住院期間死亡、心肌梗死、卒中、需緊急再次血運重建等不良事件。主要效力終點： 血小板抑制率（CABG術前24 h及術前1 h）。安全終點：觀察術后是否發生CABG手術相關性大出血及缺血性聯合事件。CABG手術相關性大出血定義為CABG手術后出現下列三種情況中的一種或多種：①再次手術探查；②術后24 h胸腔引流管引流量＞1.5 L；③輸注紅細胞＞4個單位。缺血性聯合事件包括死亡、心肌梗死、卒中、需緊急再次血運重建。

統計學方法：使用SPSS 17.0版軟件進行統計分析。連續變量以均數±標準差的形式表示。分類變量以頻數（百分比）的形式表示。兩組間的數據比較時，連續變量使用Student t 檢驗，分類變量使用卡方檢驗或Fisher檢驗。當P＜0.05時認為差異有統計學意義。

2 結果

該研究共入組40例患者的基線特征如表1所示，臨床特征兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者基線特征

表1 兩組患者基線特征

注： PCI：經皮冠狀動脈介入治療。1 mmHg=0.133 kPa

變量 沙格雷酯組 (n=21) 單純低分子肝素組 (n=19)年齡 (歲) 64.43±7.72 67.68±6.49男性[例 (%)] 14 (66.7) 13 (68.4)吸煙[例 (%)] 11 (52.4) 10 (52.6)高血壓[例 (%)] 18 (85.7) 16 (84.2)糖尿病[例 (%)] 8 (38.1) 8 (42.1)高脂血癥[例 (%)] 15 (71.4) 14 (73.7)心肌梗死史[例 (%)] 6 (28.6) 5 (26.3) PCI史[例 (%)] 1 (4.8) 1 (5.3)卒中史[例 (%)] 5 (23.8) 7 (36.8)冠狀動脈累及支數 (支) 3.40±0.5 3.38±0.5弓上動脈累及支數 (支) 2.14±0.91 1.82±0.73體重指數 (kg/m2) 24.31±2.86 25.55±3.50收縮壓 (mmHg) 134.76±19.12 136±18.71舒張壓 (mmHg) 73.57±12.02 71.79±10.06總膽固醇 (mmol/L) 4.57±1.38 4.39±1.15低密度脂蛋白 膽固醇(mmol/L) 2.81±1.08 2.83±0.92高密度脂蛋白 膽固醇 (mmol/L) 1.16±0.29 0.97±0.92血紅蛋白濃度 (g/ L) 128.95±18.56 123.79±24.16血小板計數 (×109/ L) 207.24±51.89 189.84±43.46左心室射血分數 (%) 61.19±8.24 58.79±8.61

沙格雷酯組與單純低分子肝素組間血小板抑制率在隨機前（基線）[（87.33 ±6.82）% vs（86.11±6.87）%，P=0.577]及 CABG術 前 1 h [（62.60±12.39）% vs （56.19±14.99）%，P=0.148]差異均無統計學意義；CAGB術前24 h沙格雷酯組較單純低分子肝素組高[（83.87±8.99）% vs（63.13±10.88）%，P＜0.001] ,差異有統計學意義。圖1

圖1 兩組患者血小板抑制率變化趨勢

CABG術前24 h沙格雷酯組血小板抑制率較基線下降幅度低于單純低分子肝素組[（3.46±6.18）% vs （22.98±9.43）%，P＜0.001]，差異有統計學意義; CABG術前1 h血小板抑制率較基線下降幅度兩組間差異無統計學意義[（24.73±14.19）% vs（29.92±14.28）%， P=0.257] 。圖2

圖2 冠狀動脈旁路移植術前24 h及術前1 h， 血小板抑制率較基線下降幅度情況

單純低分子肝素組過渡期發生缺血性聯合事件1例（1例頸動脈支架置入患者發生缺血性腦卒中），沙格雷酯組無缺血性聯合事件發生。單純低分子肝素組發生1例CABG相關的大出血，該患者因術后出血不止再次進行手術探查，沙格雷酯組無CABG相關的大出血發生。

3 討論

該研究在行外周動脈支架術并隨后行CABG的患者中比較了在過渡期使用沙格雷酯加低分子肝素與單純使用低分子肝素對血小板功能的影響，發現使用沙格雷酯+低分子肝素較單純使用低分子肝素可使血小板抑制率保持更高，在停用沙格雷酯后血小板功能可較快恢復。過渡期使用沙格雷酯組無CABG相關性大出血發生。這些觀察到的結果支持口服短效可逆抗血小板藥沙格雷酯用來縮短過渡期無抗血小板藥物保護的時間是個可行的策略。

血管介入術后常規雙聯抗血小板治療的臨床獲益已被一些臨床試驗證實[10-12]，目前臨床上使用較多的是阿司匹林和氯吡格雷，均為長效不可逆抗血小板藥物，這種治療策略需要權衡的是CABG手術的患者外科術前5～7天內如仍服用會增加手術出血的風險[13,14]，而長時間停用抗血小板藥物支架內血栓形成的風險增加[5-8]。探索在過渡期使用短效抗血小板藥物進行代替治療的研究較少，Angiolillo 等[15]報道了在210例急性冠脈綜合征或既往已接受PCI術等待CABG術的患者中，外科術前停用雙聯抗血小板治療后靜脈注入可逆的P2Y12血小板抑制劑坎格雷洛較安慰劑組可使血小板抑制率維持在更高水平，且不增加手術出血風險。其結果與我們的研究相似，但我們的研究中使用的沙格雷酯是口服制劑，一天服用3次即可，而在Angiolillo等的研究中使用的坎格雷洛為靜脈制劑，需要持續注入。相比而言我們研究中的方案更加方便，給患者帶來的痛苦更少。

該研究存在如下一些缺陷：首先，樣本量較小，循證力度相對不足，在比較分析安全性終點事件如CABG相關性大出血及缺血性聯合事件方面缺乏統計效能，因此該研究為沙格雷酯在CABG術前過渡期應用的探索性試驗，結論是初步，需要更大樣本量的隨機對照試驗進行驗證并對安全性終點事件進行比較。其次，該研究為開放標簽的隨機、對照研究，并非雙盲試驗，可能會帶來一些偏倚，但該研究的主要指標血小板抑制率為實驗室測量指標，相對比較客觀。

總之，在CABG術前停用雙聯抗血小板的外周動脈支架術后患者中，在過渡期使用沙格雷酯+低分子肝素較單純使用低分子肝素可使血小板抑制率保持更高，停用后血小板功能可快速恢復，該方案可能是解決過渡期無抗血小板藥物保護的有用策略。

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Effect of Sarpogrelate on Platelet Function in Patients at the Bridging Stage Before Coronary Artery Bypass Grafting

PENG Meng, JIANG Xiong-jing, DONG Hui, ZOU Yu-bao, GUAN Ting, SONG Lei, ZHANG Hui-min, WU Hai-ying.
Department of Cardiology, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

JIANG Xiong-jing, Email: jxj103@hotmail.com

Objective: To explore the effect of sarpogrelate on platelet function in patients at the bridging stage before coronary artery bypass grafting (CABG).Methods: A total of 40 consecutive patients with peripheral artery stent and scheduled for CABG in our hospital from 2011-05 to 2013-04 were enrolled in this study. The patients were randomly divided into 2 groups, Low molecular weight heparin (LMWH) alone group, n=19 and Sarpogrelate + LMWH group, n=21. The medications started at 5-7 days before CABG and stopped at 24 h before CABG. The platelet inhibition rates (platelet aggregation induced by collagen + serotonin) were examined and compared between 2 groups at the baseline (before randomization), 24h and 1h before CABG respectively.Results: The platelet inhibition rates were similar between 2 groups at the baseline (87.33 ± 6.82) % vs (86.11 ± 6.87) %, P=0.577 and 1h before CABG (62.60 ± 12.39) % vs (56.19 ± 14.99) %, P=0.148. At 24h before CABG, the platelet inhibition rate in Sarpogrelate + LMWH group was higher than that in LMWH alone group (83.87 ± 8.99) % vs (63.13 ± 10.88)%, P＜0.001. Compared with the baseline, the falling range of platelet inhibition was lower in Sarpogrelate + LMWH group at 24h before CABG, (3.46 ± 6.18) % vs (22.98 ± 9.43) %, P＜0.001 and the falling range was similarbetween 2 groups at 1h before CABG (24.73 ± 14.19) % vs (29.92 ± 14.28) %, P=0.257.Conclusion: Sarpogrelate + LMWH may result better platelet inhibition rate with quicker recovery of platelet function upon the medication stopping, which might be a feasible management in patients at the bridging stage before CABG.

Sarpogrelate; Platelet inhibition rate; Peripheral artery stent; Coronary artery bypass grafting

2014-03-04)

（編輯：常文靜）

100037 北京市, 北京協和醫學院 中國醫學科學院 阜外心血管病醫院 心內科

彭猛 博士研究生 主要研究方向為高血壓與外周血管病 Email: pengmengsunshine@163.com 通訊作者:蔣雄京 Email:jxj103@hotmail.com

R54

A

1000-3614（2014）08-0583-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.08.007

方法：2012-05至2013-04連續入組已行外周動脈支架術并計劃行CABG的患者40例。停止雙聯抗血小板后隨機分為單純低分子肝素組和沙格雷酯+低分子肝素組（沙格雷酯組），5～7天后進行CABG，外科術前24 h停用沙格雷酯。隨機前（基線）、CABG前24 h及1 h均測量血小板抑制率（由膠原+5羥色胺誘導聚集）。

結果：兩組間血小板抑制率在基線[(87.33 ±6.82)% vs (86.11±6.87)%，P=0.577]及CABG術前1 h [(62.60±12.39)% vs (56.19±14.99)%，P=0.148]，差異均無統計學意義，CAGB術前24 h沙格雷酯組較單純低分子肝素組高[(83.87±8.99)% vs (63.13±10.88)%, P＜0.001]，差異有統計學意義。CABG術前24 h沙格雷酯組血小板抑制率較基線下降幅度低于單純低分子肝素組[(3.46±6.18)% vs ( 22.98±9.43)%，P＜0.001]，差異有統計學意義。CABG術前1 h較基線下降幅度兩組間差異無統計學意義[(24.73±14.19)% vs (29.92±14.28)%， P=0.257]。

結論：使用沙格雷酯+低分子肝素較單純使用低分子肝素可使血小板抑制率保持更高，停用后血小板功能可快速恢復。聯用沙格雷酯可能是解決過渡期無抗血小板藥物保護的有用策略。