子宮頸癌篩查與預防的研究進展

褚梅青

(天津市西青區婦女兒童保健中心，天津 300380)

子宮頸癌是婦女常見的疾病，這種生殖道惡性腫瘤是導致患者死亡的主要原因之一［1］。近幾年的研究表明宮頸癌的發病率有每年遞增的趨勢［2］。據統計在全球范圍內每年的宮頸癌新增病例約為50萬人，我國約為13.5萬人(占全世界范圍內的1/3左右)。因患這種病，每年死亡人數約為10～15萬人，對婦女的健康構成嚴重威脅。另一方面，從宮頸癌前病變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)發展成為宮頸癌有一個可逆轉的、較長的癌前病變期，這個時期大概為10～15年［3］。因此宮頸癌是可預防、可治愈的，它并不可怕，關鍵在于在早期篩查中能發現宮頸癌前病變，這是防治宮頸癌的重要環節。

1 子宮頸癌的高危因素

導致宮頸癌發生的條件不是唯一的，它是多基因、多步驟、多因素共同作用的結果。德國的Zur［4］首先發現人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染是造成宮頸癌的元兇巨惡，同時還發現其中一些類型的HPV就是導致宮頸癌的病原體。從這一發現開始，對宮頸癌的研究就進入了一個新時代。最近幾年的科學研究又進一步證明高危型HPV16和HPV18是宮頸癌發生的第一因素，與此同時通過實驗得出浸潤癌及CIN的HPV檢出率為100%。另有研究表明，與有多個性伴侶的高危男性有關系的女性或有不止一個性伴侶的女性發生宮頸癌的危險性相對較大。性生活過早、過頻、過亂或性衛生不良、配偶性關系復雜等均可導致致癌因子的侵入。除此以外，早育、多產、內分泌因素、子宮頸慢性疾病、營養不良、免疫功能低下、遺傳因素等也易使女性患上宮頸癌。經調查發現吸煙者比不吸煙者發生宮頸癌的幾率要增加2倍。

2 子宮頸癌的篩查方法

2.1 子宮頸細胞學檢查 在宮頸癌普查中最基本的、最為廣泛應用的方法是宮頸細胞學檢查，它又可分為如下幾種。

2.1.1 巴氏涂片法 巴氏涂片法也叫做宮頸涂片或巴氏試驗法，它是20世紀40年代由希臘Georgios醫師發明的。這種方法因為價格低廉、無創、取材簡便，所以在大面積篩查或者在基層單位中應用廣泛［5］。但另一方面，由于各種原因，如制片不良、染色水平不佳、取材不足以及操作人員專業水平不一等原因，導致巴氏涂片的敏感度很低，基本上在50%左右，有些低的甚至僅為20%左右［6］。即使這樣，巴氏涂片對子宮頸癌早期篩查仍具有重要的應用價值。目前傳統的巴氏分級法基本上已被TBS描述性分類法取代，TBS描述性分類法已經成為宮頸細胞學篩查的首要分級方法。據2004版的TBS資料介紹，其包括的主要內容有:不典型的鱗狀上皮細胞(ASC);未見上皮內病變或者癌變(NILM)，包括不除外高度病變的不典型鱗狀上皮細胞(ASCH)和不典型的鱗狀上皮細胞性質未定(ASCUS);高度鱗狀上皮內病變(HSIL);低度鱗狀上皮內病變(LSIL)及鱗狀細胞癌(SCC)。TBS在宮頸病變的臨床治療和宮頸癌的早期篩查上提供了許多幫助。

2.1.2 液基薄層細胞學檢測(thinprep cytologic test，TCT) 液基薄層細胞學是近些年來研究出的新技術，它極大地提高了陽性的檢出率和宮頸涂片的可讀性。這種方法的基本內容包括黏液背景和紅細胞的去除，在液態下對細胞的固定和淘洗，改進的抹片方法［7］。液基薄層細胞學檢測的準確性比傳統制片法要高很多，LCT－超柏氏和TCT－新柏氏是目前臨床使用細胞學制片技術的主要方法。

2.1.3 細胞DNA定量分析 細胞DNA定量分析的原理如下:首先對液基薄層進行制片，然后使用Feulgen DNA對其染色，其次利用全自動掃描系統將玻片內的全部細胞掃描到計算機里面，最后是使用計算機對細胞DNA進行定量分析。DNA含量分析結果的變化情況直接反映腫瘤增殖能力，是重要的生物學指標。在臨床上細胞DNA定量分析對于宮頸癌早期的發現、診斷以及宮頸病變都具有十分重要的意義。其缺點是進行DNA定量分析需要的設備特殊且價格昂貴，同時分析處理后的數據不能直接使用，還需得到細胞形態學的進一步證實，其特異性較低。

2.2 人類乳頭瘤病毒檢測 HPV感染是產生宮頸癌及其癌前病變的直接原因。所以對宮頸癌的發生和發展都能通過HPV亞型的檢測結果預測檢查出來，在臨床上的意義重大［8］。根據HPV致癌危險性的高低可以把感染生殖道和肛門的HPV分為低度致癌危險型病毒和高度致癌危險型病毒。低危病毒主要有HPV6、HPV11、HPV42、HPV43、HPV44、HPV53 和HPV61等亞型，這類病毒一般不會引起浸潤癌，但會有LSIL或尖銳濕疣。高危病毒主要有 HPV16、HPV18、HPV26、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV56 和 HPV66 等亞型，在HSIL中常常可發現這類病毒，其中HPV16及HPV18則可在接近全部的宮頸癌中被發現。經研究，發現女性被HPV感染者中約占17%的患者不間斷地遭受到病毒的感染，HPV16、HPV58、HPV18及HPV52在宮頸上皮內瘤變中的感染要高于其在宮頸炎中的感染，而且研究還發現HPV18的感染與淋巴結及腺癌的轉移和預后相關［9］。HPV檢測方法較多，包括雜交多聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction，PCR)法、捕獲法、斑點印跡法、細胞學法、熒光原位雜交法和southern雜交法。這其中使用較為廣泛的是HCⅡ(即第2代雜交捕獲試驗)，它是FDA(美國食品藥物管理局)唯一被通過批準的。HCⅡ的優點是操作簡單，檢測的結果具有較強的客觀性，特異性和敏感性也很高。缺點是費用較高，所以這種方法僅應用于高危人群。

2.3 肉眼觀察法 肉眼觀察法是一種能及時評價宮頸是否病變的簡單易行方法。它的操作過程是首先在宮頸后涂抹某種化學試劑，令其染色，然后在普通的白熾燈光下，用肉眼直接察看宮頸染色處的反應及程度，并在出現反應的部位取出多點活檢，最后再由病理檢查確診。目前肉眼觀察法有2種:①VIA(醋酸染色肉眼觀察)法。先用3% ～5%的醋酸溶液染色，然后再用肉眼觀察。②VILI(Lugol’s碘液染色肉眼觀察)法。使用5%的Lugol’s碘液進行染色，然后進行肉眼觀察。VILI或VIA法篩查可用于指導活檢，幫助我們確定病變的范圍。取多點活檢的位置應在不著色或醋酸白的病變區，靠近鱗柱交界位置。肉眼觀察法經濟簡便、無創安全、易于掌握學習和快速得出結果，主要應用于經濟落后地區和發展中國家的宮頸癌篩查。

Ahmde等［10］曾對在蘇丹生活且己婚的20～35歲的共計1 250名婦女進行篩查，在結果中發現VIA與巴氏涂片相比較，前者具有較低的特異性和較高的敏感性，若兩者聯合使用，則會使特異性和敏感性大大地提高。很顯然聯合使用的效果要比單獨使用其中任何一項的效果好。Li等［11］在中國西南重慶等地研究發現，在相對資源匱乏的鄉村，使用VIA或VILI篩查出了57%的CIN2以及89.3%的CIN3和100%的癌，這也證明了在經濟落后地區VILI或VIA的使用能非常有效地檢出多數CIN3和宮頸癌。

2.4 陰道鏡檢查 陰道鏡在婦科內鏡中很常用，它的作用是將病變的部位放大到10～40倍，用于觀察肉眼看不見的微小病變。作陰道鏡檢查前24 h內就應禁止同房或陰道用藥或作婦科檢查，此期間也不能沖洗陰道，以免影響到檢查的結果。為了使子宮頸癌的早期診斷率得到提高，要對如下患者進行陰道鏡檢查:持續陰道分泌物異常者，宮頸細胞學異常者，肉眼觀察可疑癌者，接觸性陰道出血者。

為了區分HPV感染組織與正常組織，可通過醋酸白實驗來區分。該實驗主要對宮頸上皮內瘤變的患者用陰道鏡進行觀察，其特異度和敏感度分別為96%與95%［12］。為了提高病變的檢出率，在陰道鏡下可以對可疑病變部位直接取材，同時再進行頸管內膜的刮取術與隨機4點取材［13］。陰道鏡只是提示異常，最終的確診還必須依靠組織病理學檢查。

2.5 子宮頸活體組織檢查 對子宮頸癌的診斷最可信的依據是組織病理檢查。一般情況下如果臨床表現疑為宮頸癌或者是宮頸的其他疾病且不容易與宮頸癌區分時，都可通過活體組織檢查來區別。對活檢或陰道鏡檢查陰性者，陰道細胞學檢查每次為陽性者，宮頸多點活檢檢測結果為原位癌又有可能是浸潤癌者，治療前建議行子宮頸錐形切除術，且作連續切片來進一步確認診斷。宮頸錐形切除術包括環型電切法和冷刀錐切法。宮頸錐形切除術因其損傷較大，一般對于早期篩查不建議采用。如果懷疑是宮頸早期浸潤性癌或需做治療性切除，則可實施宮頸錐形切除術。

3 子宮頸癌的預防

隨著子宮頸癌病因學研究的持續發展，其預防及控制策略也在不斷進步。當前預防子宮頸癌的主要手段仍是進行人群篩查，除非HPV疫苗能夠普遍在人群中得以應用。凡是25～65歲的女性且有過性生活的，WHO建議都應該進行宮頸癌的篩查。我國癌癥研究基金會在2004年推出的宮頸癌篩查指南建議:在經濟欠發達地區篩查起始時間為35～40歲，發達地區為25～30歲，對高危人群來說則應適當提前，篩查終止時間一般為65歲。大多數人每年可進行一次篩查，若連續2次細胞學檢測的結果都正常即可改為3年后復查;連續2次細胞學檢測和HPV檢測均正常的可5～8年后復查。若婦女的年齡超過65歲或者因某種良性疾病而切除子宮的，10年以內有2次正常結果則不再需要進行子宮頸癌的篩查。

英國在1982—2006年間由于出臺了篩查方案使得宮頸癌發病率整體下降了47%［14］。Leung等［15］也認為普及經過篩查可早期診斷、可使宮頸癌患者發病率和死亡率降低的知識是推進婦女健康工作的中心。Wong等［16］認為宮頸癌及HPV相關知識的欠缺是目前宮頸癌的預防和篩查中存在的較大問題。另外在宮頸癌篩查中存在的主要障礙還有隱私問題、對檢查的恐懼、缺乏意識及文化信仰等。

因為任何一種宮頸癌篩查的方法在一定程度上均存在著欠缺，所以實際應用中一般采用組合的方式進行宮頸癌篩查。目前在國際上子宮頸癌公認的篩查和確診方法如下:首先是細胞學結合HPV、DNA檢測或做宮頸細胞學檢查，然后對陽性或可疑者作陰道鏡檢查，最后是進行活體組織病理診斷，活檢病理的診斷結果是宮頸癌檢查的最終確診結果。

4 結 語

在婦科腫瘤里唯一可在早期發現者就是宮頸癌。現代婦女應樹立起健康生活的理念，積極采取各種預防措施，消除發病的因素，從而降低子宮頸癌的發生率。建議的措施如下:①對青少年加強健康方面的教育。應在全社會范圍內加大對青少年的性衛生及婚前健康教育，尤其要做好對女性的教育工作，使其自覺地接受健康檢查，同時提倡晚婚、晚育和計劃生育。②無論男女都要保持外生殖器的衛生，對宮頸和陰道炎癥要積極防治。③要積極預防病毒的感染。如性生活時盡量使用避孕套或子宮帽等，從而減少被感染的機會。④平時要積極鍛煉身體，做到飲食合理，勞逸結合，以提高機體自身的抵抗力。

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