糖皮質(zhì)激素臨床濫用現(xiàn)狀及合理應(yīng)用原則

孫博文，董碧蓉

(1.成都醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610081;2.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041)

糖皮質(zhì)激素類(glucocorticoid)藥物臨床應(yīng)用廣泛，生理劑量的糖皮質(zhì)激素在體內(nèi)應(yīng)用廣泛，對(duì)維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡起著非常重要的作用。藥物劑量的糖皮質(zhì)激素具有的抗炎、抗過敏、抗毒素、抗休克及免疫抑制等多種作用，在病情危急、挽救生命時(shí)可發(fā)揮其獨(dú)特的功效。然而，臨床濫用糖皮質(zhì)激素的情況非常突出，不僅造成藥物浪費(fèi)，而且引發(fā)各種不良反應(yīng)。因此，規(guī)范糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用，保障患者用藥安全，提高藥物療效就顯得非常重要。

1 糖皮質(zhì)激素臨床濫用現(xiàn)狀

1.1 無(wú)指征濫用 部分醫(yī)生沒有完全掌握糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)證，在治療過程中濫用對(duì)患者身體造成不可逆損害，甚至致命。

1.2 用于退熱治療 糖皮質(zhì)激素能抑制細(xì)菌或病毒感染時(shí)內(nèi)源性致熱原的釋放，抑制體溫中樞對(duì)致熱原的反應(yīng)，使體溫下降。因此，有部分臨床醫(yī)生利用這一原理，單獨(dú)使用激素治療患者發(fā)熱，最多輔以抗病毒類藥物，極易使感染隱匿發(fā)展，掩蓋病情真相，耽誤診斷和治療。與此同時(shí)，由于糖皮質(zhì)激素也可抑制炎癥反應(yīng)，使機(jī)體抵抗力降低，可致感染擴(kuò)散，加重病情。

1.3 作為改善胃腸功能的藥物使用 糖皮質(zhì)激素類藥物能增強(qiáng)消化腺的分泌功能，使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，可提高食欲，促進(jìn)消化，但大劑量應(yīng)用會(huì)加重或誘發(fā)潰瘍。還應(yīng)該注意的是它可影響糖、蛋白質(zhì)和電解質(zhì)的代謝，對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育、傷口愈合等也有不良影響。

1.4 用于預(yù)防輸液反應(yīng) 利用其抗過敏作用在靜脈滴注或靜脈注射液中加入地塞米松、氫化可的松，預(yù)防和減輕輸液反應(yīng)，但卻常常引起過敏性皮疹，給患者帶來(lái)不便。

1.5 局部治療濫用 外用糖皮質(zhì)激素如氟輕松軟膏等治療某些皮膚病效果顯著，但使用不當(dāng)或過度使用反而會(huì)使皮膚發(fā)生皮膚病樣不良反應(yīng)。若應(yīng)用于口腔、眼部則導(dǎo)致黏膜潰瘍、角膜炎等。

1.6 誤把激素作為抗生素使用 這種情況在上呼吸道感染治療中最為常見。糖皮質(zhì)激素類藥物之所以用于預(yù)防感染主要是因?yàn)槠淇梢种蒲装Y的滲出和增生反應(yīng)，同時(shí)還具有抗毒素和抗休克的作用，因此被廣泛使用。然而糖皮質(zhì)激素類藥物對(duì)病原微生物并無(wú)抑制作用，且由于其能抑制免疫反應(yīng)，降低機(jī)體防御功能，反而使?jié)撛诘母腥静≡顢U(kuò)散，以至增加治療的難度，造成嚴(yán)重的后果。

1.7 長(zhǎng)期大量使用激素造成不可逆損傷 糖皮質(zhì)激素用于關(guān)節(jié)炎的治療時(shí)，能對(duì)炎癥起到一定的抑制作用，但長(zhǎng)期、大量使用激素反而會(huì)損害關(guān)節(jié)軟骨，出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨脫落、壞死，并在短時(shí)間內(nèi)造成快速的軟骨面變性、損傷，從而對(duì)病人造成不可逆性損傷。

1.8 驟停 糖皮質(zhì)激素對(duì)于給藥劑量和減藥方式有著嚴(yán)格的要求，驟減激素反而會(huì)給長(zhǎng)期使用激素的患者身體帶來(lái)嚴(yán)重副作用。對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素尤其是連日給藥的患者，腎上腺皮質(zhì)已處于萎縮狀態(tài)，當(dāng)應(yīng)激情況時(shí)減量過快或突然停藥可致腎上腺危象，臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、乏力、低血壓等癥狀，嚴(yán)重患者可休克。

2 糖皮質(zhì)激素治療性應(yīng)用的基本原則

2.1 嚴(yán)格掌握糖皮質(zhì)激素治療的適應(yīng)證 在許多情況下，糖皮質(zhì)激素治療僅是疾病綜合治療的一部分，應(yīng)結(jié)合病人實(shí)際情況，聯(lián)合應(yīng)用其他治療手段，在積極有效的治療和各種支持治療的前提下，為緩解癥狀和挽救生命等確實(shí)需要時(shí)再使用糖皮質(zhì)激素。

2.2 合理制訂糖皮質(zhì)激素治療方案 糖皮質(zhì)激素因其具有不良反應(yīng)，因此在臨床上用于疾病治療時(shí)原則上使用時(shí)間應(yīng)該愈短愈好。但是，采用何種品種、療程、劑量及給藥途徑還需要根據(jù)患者具體情況而確定。

2.2.1 選用何種糖皮質(zhì)激素 各種糖皮質(zhì)激素的藥效學(xué)和人體藥代動(dòng)力學(xué)(吸收、分布、代謝和排出過程)特點(diǎn)不同，因此各有不同的臨床適應(yīng)證，應(yīng)根據(jù)不同疾病和各種糖皮質(zhì)激素的特點(diǎn)正確選用糖皮質(zhì)激素品種。短效糖皮質(zhì)激素(可的松)對(duì)HPA影響小，但作用弱，僅適合腎上腺皮質(zhì)功能不全的替代治療;中效糖皮質(zhì)激素(潑尼松)適合自身免疫性疾病的治療;長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素(地塞米松)作用強(qiáng)，對(duì)HPA影響大，適合短期應(yīng)用于腫瘤或重度外傷。

2.2.2 給藥劑量 生理劑量和藥理劑量的糖皮質(zhì)激素具有不同的作用，應(yīng)按不同治療目的選擇劑量。一般給藥劑量(以潑尼松為例)可分為以下幾種:①長(zhǎng)期服用維持劑量:2.5 ～15.0 mg/d;②小劑量: ＜0.5 mg/(kg·d);③中等劑量:0.5 ～1.0 mg/(kg·d);④大劑量:大于1.0 mg/(kg·d);⑤沖擊劑量:(以甲潑尼龍為例)7.5 ～30.0 mg/(kg·d)。

2.2.3 療程 不同疾病，使用糖皮質(zhì)激素療程不同，一般可分為以下幾種:①?zèng)_擊治療。療程一般＜5 d，適用于危重癥病人的搶救。如暴發(fā)型感染、過敏性休克、嚴(yán)重哮喘持續(xù)狀態(tài)、過敏性喉頭水腫、狼瘡性腦病、重癥大皰性皮膚病、重癥藥疹、急進(jìn)性腎炎等。沖擊治療須配合其他有效治療措施，可迅速停藥，若無(wú)效大部分情況下不可在短時(shí)間內(nèi)重復(fù)沖擊治療。②短程療法。療程＜1月，包括應(yīng)激性治療。適用于感染或變態(tài)反應(yīng)類疾病，如結(jié)核性腦膜炎、剝脫性皮炎或器官移植急性排斥反應(yīng)等。短程治療須配合其他有效治療措施，停藥時(shí)需逐漸減量至停藥。③中程療法。療程3個(gè)月以內(nèi)，適用于療程較長(zhǎng)，且多器官受累性疾病，如風(fēng)濕熱，生效后減至維持劑量，停藥時(shí)需逐漸減量。④長(zhǎng)程療法。療程＞3月，適用于器官移植后排斥反應(yīng)的預(yù)防和治療反復(fù)發(fā)作多器官受累的慢性自身免疫病。如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、溶血性貧血、系統(tǒng)性血管炎、結(jié)節(jié)病、大皰性皮膚病等。維持治療可采用每日早晨或隔日給藥法，停藥時(shí)需逐漸減量。⑤終身替代療法。適用于原發(fā)性或繼發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，在應(yīng)激情況下可適當(dāng)增加劑量。對(duì)于永久性治療，低劑量療法(＜5 mg/d)可取。避免長(zhǎng)期局部外用藥，可考慮替代療法，以避免潛在的嚴(yán)重副作用。

2.2.4 給藥途徑 糖皮質(zhì)激素類藥物應(yīng)根據(jù)疾病種類及病情輕重程度選擇不同的給藥途徑，根據(jù)病情變化適時(shí)改換給藥途徑。

2.2.5 給藥方法 ①分次給藥療法。每日劑量平均分3～4次給藥，用于治療各種皮膚病，特別是皮膚科重癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和天皰瘡常采用本法，效果最好，但造成的毒副作用也最大。②一次給藥法。將每日總藥量于早晨6:00～8:00時(shí)一次給予，通常使用半衰期短的潑尼松。早晨機(jī)體分泌糖皮質(zhì)激素水平最高，此時(shí)給藥對(duì)HPA軸功能的抑制作用比午后給藥少一半多，也優(yōu)于平均分3～4次給藥。③不等量二次給藥法。將一日劑量分2次給藥，第一次用全量的3/4，于早晨8:00時(shí)給藥，第二次用全量的1/4，于15:30時(shí)給藥。研究表明不等量二次給藥法，效果好，副作用也小。④隔日療法。將2天的藥量并為1次，于隔日早晨6:00～8:00時(shí)給予。能更有效地減少毒副作用和對(duì)HPA軸功能的抑制。隔日療法只適于半衰期短的糖皮質(zhì)激素，如潑尼松。半衰期長(zhǎng)者難以達(dá)到隔日給藥的預(yù)期效果。另外，開始采用隔日給藥法時(shí)，停藥當(dāng)天仍應(yīng)給予一定劑量的激素，逐漸減少，最終過渡到完全隔日給藥。由多次給藥法改為隔日給藥時(shí)，應(yīng)先采用早晨一次給藥，再逐漸換成隔日給藥法。

2.2.6 糖皮質(zhì)激素減量指征 ①患者得到治愈;②糖皮質(zhì)激素不適于此疾病的治療;③出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用;④出現(xiàn)不能控制的感染。

2.2.7 糖皮質(zhì)激素減量原則 早期快減，晚期慢減，盡早加用其他免疫抑制劑。療程＜10 d者可突然停藥;沖擊治療后可恢復(fù)到原口服劑量;病情嚴(yán)重者分3次口服，按晚、中、早順序減量至頓服;減劑量方法:用量＞30 mg/d者，每周減5～10 mg;用量＜20 mg/d者，2～4周減2.5～5 mg;用量＜10 mg/d者，每周減1 mg;從每日3次到頓服到隔日頓服再到停藥。

2.2.8 注意停藥反應(yīng)和反跳現(xiàn)象 糖皮質(zhì)激素減量應(yīng)在嚴(yán)密觀察病情與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)的前提下個(gè)體化處理，要注意可能出現(xiàn)的以下現(xiàn)象:①停藥反應(yīng)。長(zhǎng)期中或大劑量使用糖皮質(zhì)激素時(shí)，減量過快或突然停用可出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退樣癥狀，輕者表現(xiàn)為精神萎靡、乏力、食欲減退、關(guān)節(jié)和肌肉疼痛，重者可出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、嘔吐、低血壓等，危重者甚至發(fā)生腎上腺皮質(zhì)危象，需及時(shí)搶救。②反跳現(xiàn)象。在長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素時(shí)，減量過快或突然停用可使原發(fā)病復(fù)發(fā)或加重，應(yīng)恢復(fù)糖皮質(zhì)激素治療并常須加大劑量，穩(wěn)定后再慢慢減量。

2.2.9 糖皮質(zhì)激素在特殊人群的應(yīng)用原則 我們關(guān)注的特殊人群主要是兒童、妊娠期和哺乳期的婦女。首先，兒童因?yàn)樘幵谏眢w發(fā)育階段，所以在用藥期間應(yīng)該仔細(xì)觀察和嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，合理安排用藥療程，避免對(duì)患兒身體生長(zhǎng)和發(fā)育造成不良影響。其次，理論上孕婦是嚴(yán)格慎用糖皮質(zhì)激素的。在一些特殊疾病，例如慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥及先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥時(shí)醫(yī)生可根據(jù)情況選擇激素的替代治療。再次，糖皮質(zhì)激素可通過哺乳婦女分泌的乳汁對(duì)嬰兒造成不良影響，所以需要哺乳并且接受治療的患者，應(yīng)當(dāng)選擇生理劑量或維持劑量進(jìn)行治療，而中等劑量或中長(zhǎng)程治療時(shí)不應(yīng)該進(jìn)行哺乳。

3 糖皮質(zhì)激素禁忌證

糖皮質(zhì)激素禁忌證包括如下幾類:①有腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物過敏史者;②既往或現(xiàn)在患有嚴(yán)重精神病、癲癇;③活動(dòng)性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術(shù)后;④骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期;⑤嚴(yán)重高血壓、嚴(yán)重糖尿病者應(yīng)禁用。如果以控制病情或挽救患者生命為前提，首先應(yīng)該積極治療原發(fā)病，再嚴(yán)密觀察病情，慎重使用糖皮質(zhì)激素類藥物。

4 糖皮質(zhì)激素慎用指征

糖皮質(zhì)激素慎用指征包括:①激素不可作為抗生素使用，在治療感染性疾患時(shí)必須與有效的抗生素合用，病毒性感染患者慎用;②激素可加重消化腺體的分泌，即胃十二指腸潰瘍、腸道疾病或慢性營(yíng)養(yǎng)不良患者及手術(shù)后患者不宜使用;③心臟病或急性心力衰竭、高血壓患者慎用;④動(dòng)脈粥樣硬化、凝血酶原過少癥、有血栓形成傾向的患者盡可能不要使用;⑤庫(kù)欣綜合征、糖尿病、甲狀腺功能減退癥、重癥肌無(wú)力、骨質(zhì)疏松為避免不良反應(yīng)也應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

5 糖皮質(zhì)激素常見不良反應(yīng)

上面之所以談到糖皮質(zhì)激素的禁忌和慎用疾病，是因其有一些常見的不良反應(yīng)可能會(huì)給患者帶來(lái)不便，在臨床中主要有以下幾種副作用需要加以注意:①加重感染。最典型的例子是為了排除潛在性的結(jié)核病灶，在給藥之前應(yīng)拍胸片排除炎癥，防止加重感染。通常認(rèn)為糖皮質(zhì)激素劑量＜10 mg時(shí)，感染的危險(xiǎn)性是低的。②胃腸道反應(yīng)。如前所述，糖皮質(zhì)激素使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，削弱黏液的保護(hù)作用，尤其對(duì)于有吸煙、飲酒習(xí)慣的患者，癥狀更加明顯。可給患者使用質(zhì)子泵抑制劑避免胃穿孔和出血。③骨質(zhì)疏松。糖皮質(zhì)可導(dǎo)致骨質(zhì)形成障礙、脫鈣進(jìn)而骨質(zhì)疏松，嚴(yán)重者進(jìn)展為病理性骨折。④誘發(fā)精神癥狀。因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素可興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，所以在長(zhǎng)期使用的情況下可致失眠、興奮甚至精神疾病。對(duì)于既往有病史者，則更易發(fā)生。⑤黏膜、皮膚癥狀。黏膜吸收糖皮質(zhì)激素的能力顯著大于皮膚，對(duì)于使用黏膜外用制劑的病人，嚴(yán)重的全身副作用風(fēng)險(xiǎn)大大增加，但當(dāng)使用劑量減少時(shí)，副作用隨之緩解。

有些患者可能還會(huì)出現(xiàn)尿糖升高、動(dòng)脈粥樣硬化、肌肉關(guān)節(jié)疼痛癥狀，它們分別為類固醇糖尿病、醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征、糖皮質(zhì)激素綜合征。對(duì)于藥物使用所造成的不良反應(yīng)，應(yīng)該密切觀察、嚴(yán)格控制、盡量避免。

6 糖皮質(zhì)激素使用注意事項(xiàng)

糖皮質(zhì)激素使用應(yīng)特別注意以下幾點(diǎn):①糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用劑量要從足量開始，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證。②長(zhǎng)期用藥后的撤、停應(yīng)該逐步減量，以免出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，一旦出現(xiàn)應(yīng)及時(shí)處理。③在保證療效的前提下，長(zhǎng)期用藥應(yīng)尋找最適合的最小維持量，減少用量與使用時(shí)間。④密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，患者已存在與糖皮質(zhì)激素副作用相關(guān)的疾病時(shí)，應(yīng)該仔細(xì)考慮是否繼續(xù)治療。⑤采用預(yù)防糖皮質(zhì)激素副作用的措施:注意補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣或使用雙膦酸鹽，抗酸藥或質(zhì)子泵抑制劑，合理膳食，避免與肝素、NSAID類藥同時(shí)應(yīng)用，戒煙、酒等，一旦發(fā)生嚴(yán)重副作用，及時(shí)減停藥物。

任何藥物都是一把雙刃劍，在發(fā)揮其治療作用的同時(shí)，不可避免地會(huì)存在或輕或重的副作用，糖皮質(zhì)激素類藥物也不例外，通過更多更深入地了解糖皮質(zhì)激素藥物治療的原則，可以幫助更多的從業(yè)者選擇最佳的治療方案為病人服務(wù)。