甲狀腺濾泡癌研究進展

成 殷，崔全才

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院病理科，北京 100730

·綜 述·

甲狀腺濾泡癌研究進展

成 殷，崔全才

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院病理科，北京 100730

甲狀腺濾泡癌；研究進展

甲狀腺濾泡癌(follicular thyroid carcinoma，FTC)發病率在甲狀腺惡性腫瘤中排位第2，約占甲狀腺惡性腫瘤的10%～15%，通常經血行轉移至肺、骨等部位，部分患者在腫瘤轉移或復發后才被確診。FTC常以臨床病理血管、包膜浸潤為診斷依據，但有時因未見明確的浸潤灶或因取材不足而漏診，為此對FTC的認識尚有待提高。

甲狀腺濾泡癌的流行病學及分型

碘缺乏一直被認為是FTC的高發因素，在加碘飲食地區和碘缺乏地區，FTC發病率分別為5%及25%～40%[1]。放射碘(I131)也是FTC發病的重要因素，如切爾諾貝利核電站事故后，兒童甲狀腺癌的發病率升高，而最接近切爾諾貝利的地區10年總發病率增加了30倍[2]。

2004年世界衛生組織(World Health Organization，WHO)從組織學上將FTC分為嗜酸細胞型、透明細胞型、黏液型及其他類型[3]；按浸潤范圍將FTC分為微小浸潤型(包膜型)和廣泛浸潤型。

甲狀腺濾泡癌的分子遺傳學

體細胞突變

RAS突變在FTC約占40%，與FTC相關的RAS突變主要為NRAS和HRAS第61位密碼子突變。動物實驗表明，小部分FTC可通過NrasQ61K等位基因突變[4]表達，成功造模；部分促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)抵抗的甲狀腺激素受體β(thyroid hormone receptor β，TRβ)突變TRβPV小鼠(ThrbPV/PV)[5- 6]均會發生FTC，且后續實驗證實甲狀腺激素升高可促使FTC形成，這為通過調節甲狀腺激素水平治療FTC提供了依據。

甲狀腺特異轉錄因子PAX 8與過氧化物酶增殖物激活受體γ(paired box 8-peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PAX8-PPARγ)融合基因分別位于2q13及 3p25，此2號染色體和3號染色體易位 t(2;3)(q13;p25)形成的PAX8-PPARγ重排在FTC占30%[7]，而在FTC嗜酸細胞型所占比例較低[8]。然而在良性濾泡腺瘤及濾泡型乳頭狀癌也能檢測到PAX8-PPARγ重排，故其不能作為良惡性鑒別的依據。有研究表明，PAX8-PPARγ重排陽性患者一般年齡小、腫瘤體積小，并常有血管浸潤[9]。

干擾素-維甲酸聯合誘導細胞凋亡相關基因(genes associated with retinoid-interferon induced mortality，GRIMs)是最近發現的一群參與干擾素(interferon，IFN)和維甲酸(retinoic acid，RA)合并誘導的細胞凋亡基因，由Kalvakolanu[10]最先報道。GRIM- 19屬GRIMs家族成員，GRIM- 19突變僅見于FTC嗜酸細胞型。這種特殊的嗜酸性改變與線粒體異常蓄積有關，主要由線粒體DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)突變造成異常，導致呼吸鏈 Ⅰ 型復合物失活，從而阻礙呼吸鏈能量傳遞，但GRIM- 19抑癌基因突變機制至今尚不清楚。

PI3K/AKT信號通路

PI3K/AKT信號通路與FTC發生相關。PI3K/AKT信號通路受多種基因調控，PTEN基因突變及PI3K/AKT通路催化亞基PIK3CA擴增或突變，可使該通路激活。此外，還有一些能作用于PI3K/AKT信號通路的分子，也可影響腫瘤的發生與發展。

PTEN基因改變：PTEN抑癌基因作為PI3K/AKT通路的抑制信號，是一種磷酸酯酶，在甲狀腺腫瘤呈低表達。Nagy等[11]檢測濾泡腺瘤及濾泡癌PTEN基因突變，結果發現濾泡腺瘤幾乎沒有PTEN基因突變，而濾泡癌PTEN基因突變率為4.8%。Hou等[12]研究發現PTEN甲基化后低表達與PI3K通路激活有關。以上研究均提示PTEN作為PI3K/AKT通路的關鍵分子，發生甲基化或突變后低表達與部分濾泡癌發生有關。

Vella等[13]認為p53家族成員Δnp73通過抑制PTEN表達，激活PI3K/AKT信號通路。Yeager等[14]研究發現PTEN 基因缺失小鼠在出生時就有甲狀腺增生，其生長至6～8個月時即可形成甲狀腺結節及濾泡腺瘤。基于這種動物模型研究， Antico-Arciuch等[15]發現1歲以內的PTEN 基因缺失雌性小鼠較雄性小鼠更易產生甲狀腺腫瘤(52% 比 12%)，并指出雌激素可能通過抑制p27表達，介導腫瘤發生。Miller等[16]報道K-ras激活可以加速 PTEN缺失形成濾泡癌的過程，提示可能RAS和PI3K這兩條來自不同通路的因子共同作用，促成了FTC形成。

PIK3Ca擴增及Akt激活：PIK3Ca作為PI3K通路催化亞基，其擴增在良性甲狀腺病變的檢出率為12%[17]，而在FTC的檢出率為24%，PIK3Ca擴增而不是突變與FTC形成有關。PIK3Ca擴增，可使PIK3Ca蛋白高表達及AKT磷酸化，進而激活PI3K/AKT信號通路。

Saji等[18]通過ThrbPV/PV鼠模型實驗證實，Akt1在此FTC模型可促進癌細胞形成和轉移，其缺乏可延遲腫瘤浸潤。Akt1高表達，則促進pAKT高表達，p27轉移至胞漿，提示PI3K/AKT信號通路在甲狀腺濾泡癌被激活。

RAS突變：RAS作為經典甲狀腺乳頭狀癌Ras-Raf-MEK-Erk通路中的一員，其同樣可以結合在PI3K通路p110位點，故可同時調控PI3K通路，而RAS突變在FTC和乳頭狀癌濾泡亞型等濾泡型腫瘤中均能檢出，這一結果可以解釋RAS也參與了PI3K通路。RAS突變可導致pAKT表達增加，同樣證實了RAS突變在FTC中的作用及RAS突變對PI3K/AKT信號通路的影響。

甲狀腺濾泡癌的診斷與鑒別診斷

甲狀腺濾泡型乳頭狀癌和甲狀腺濾泡腺瘤

甲狀腺濾泡型乳頭狀癌(follicular variant papillary thyroid carcinoma，FVPTC)和甲狀腺濾泡腺瘤(follicular adenoma，FA)均為濾泡性病變，區別主要在細胞核特征，乳頭狀癌有特征性核改變，如毛玻璃核、核排列緊密甚至重疊、核溝及核內包涵體出現可以診斷多數非針刺活檢乳頭狀癌；大多數濾泡型乳頭狀癌混雜于經典型乳頭狀癌中，兩者成分兼有，也使其更易于診斷；有巨大濾泡存在，而無明確血管包膜浸潤，則更傾向于診斷巨濾泡型乳頭狀癌。但有包膜濾泡型腫瘤以上細胞核特征不夠典型，或核特征只呈局灶性而不是廣泛存在時，部分學者建議將其定義為惡性潛能未定腫瘤(well-differentiated tumor of uncertain malignant potential，WDT-UMP)[19]。WDT-UMP在形態上居于濾泡腺瘤和濾泡型乳頭狀癌之間。Liu等[20]對30例WDT-UMP進行研究后發現，這類腫瘤包膜完整，手術切除及鏡下檢查未見周圍浸潤及淋巴結轉移，未檢測到BRAF基因突變，對這些患者隨訪80個月腫瘤無復發，提示預后很好。

BRAF為一具有不良預后的突變基因，其在濾泡型乳頭狀癌較經典型乳頭狀癌低[21]。Rivera等[22]認為FVPTC與FA在具有完整包膜時具有同樣生物學行為，有RAS突變而無BRAF突變，FVPTC在有完整包膜時不易發生淋巴結轉移，但可能發生其他器官轉移，如腎臟轉移。然而，近期報道有完整包膜的FVPTC也發生淋巴結轉移的病例[23]，提示對濾泡性病變的認識仍待提高。

甲狀腺濾泡癌和甲狀腺濾泡腺瘤

明確的包膜及血管浸潤是FTC與FA最主要的區別，但反復多次取材無明確包膜及血管浸潤的病理標本并不少見。一些腺瘤包膜增厚、包膜周邊細胞數增多、生長活躍，有核仁、有核分裂，甚至有壞死，外檢工作常診斷為不典型腺瘤或生長活躍的腺瘤。Rivera等[24]將此類患者按2006年都靈會議[25]標準排除低分化癌后，發現NrasQ61K突變率較高，盡管此類患者的病理結構也具有壞死及核分裂像，但其中無血管浸潤灶患者預后仍較好。

甲狀腺微小浸潤型濾泡癌和廣泛浸潤型濾泡癌

甲狀腺微小浸潤型濾泡癌(minimally invasive FTC)是否為廣泛浸潤型濾泡癌(widely invasive FTC)的癌前病變，尚不十分清楚。WHO將微小浸潤型FTC定義為包膜完整、孤立、具有血管或全層包膜浸潤的腫瘤。廣泛浸潤型FTC較微小浸潤型FTC轉移及復發風險高，兩者預后差別很大。自從有微小浸潤型FTC也可發生轉移的報道后，有些學者將僅有包膜浸潤而無血管浸潤的腫瘤歸為微小浸潤型FTC[26]，因該型幾乎不發生轉移。有研究認為有血管浸潤患者預后更差，故血管浸潤可視為預后較差的獨立危險因素。此外，由Lang等[27]提出用血管或包膜浸潤灶計數識別復發的概率，判斷標準一般是4個以上血管或包膜浸潤灶，4個以下則可診斷為微小浸潤型FTC。

具有鑒別診斷意義的分子標志物

轉鐵蛋白受體(transferrin receptor，TFRC/CD71)是細胞攝取鐵、細胞生長、轉運氧分子及合成DNA所必需的原料，其表達量與細胞增殖狀態有關。Magro 等[28]檢測TFRC在甲狀腺腫瘤的表達，結果發現TFRC在濾泡腺瘤的表達陽性率為20%，在微小浸潤型FTC的陽性率為38.4%，而在廣泛浸潤型FTC的陽性率為80%，雖然病例數較少，但仍具有一定的鑒別診斷意義。

p27是細胞周期相關蛋白，使細胞增殖停留在G1期。Abulkheir等[29]檢測p27在濾泡腺瘤和腺癌中的表達，發現p27在腺瘤和不典型腺瘤均表達，而在微小浸潤型FTC及廣泛浸潤型FTC則鮮有表達，證實p27對FA和FTC有一定的鑒別診斷意義。

Heikkil?等[30]對83例濾泡腺瘤和43例濾泡癌進行雌激素受體β(estrogen receptor β，ERβ)和ERα染色，結果ERβ在濾泡癌的表達較濾泡腺瘤低，發現ERβ缺失表達與濾泡癌不良預后有關，表達界限值是5%，所有因濾泡癌死亡的患者ERβ表達均小于5%。

甲狀腺濾泡癌的預后

微小浸潤型FTC預后好，廣泛浸潤型FTC預后類似于低分化癌。Sugiuo等[31]研究發現腫瘤大小和患者年齡與遠處轉移有關，初次手術時已有轉移者預后更差；而微小浸潤型FTC、腫瘤直徑<4 cm、年齡在45歲以下及初次手術時未發生轉移患者預后好。Kangelaris等[32]則證實微小浸潤、腫瘤大小和血管浸潤與腫瘤復發轉移及預后有關。

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崔全才 電話：010-69159364，E-mail：cuiqc@sina.com

R736.1

A

1674-9081(2014)02-0206-04

10.3969/j.issn.1674-9081.2014.02.017

2013- 08- 05)