腦外傷致持續性植物狀態的催醒治療研究進展

王鵬，邢紅偉綜述 周志武審校

綜 述

腦外傷致持續性植物狀態的催醒治療研究進展

王鵬，邢紅偉綜述 周志武審校

顱腦外傷；植物狀態；催醒; 療法

據學者推測我國顱腦損傷年發病率為55.4/10萬人次，患病率為783.3/10萬人次，其中重度顱腦損傷占5%～9%[1]。隨著現代醫療水平的提高，重型顱腦損傷患者的病死率明顯下降，但隨著病程遷延，意識障礙不能恢復，伴隨而來的是高達約14%的嚴重顱腦損傷患者仍處于持續植物生存狀態(persistent vegetative state，PVS)[2]，不可避免地造成眾多社會和經濟問題。如何使這一部分患者能夠得到有效治療，使其回歸社會，從而減少家庭、社會的負擔，是醫學界一大難題。隨著研究逐步深入，近年來對持續植物生存狀態在催醒治療方面已取得可喜的成績，探討持續植物生存狀態的催醒治療，具有重要的現實意義。

1 基本概念

目前對植物狀態的概念還沒有統一的意見。一部分學者認為顱腦創傷患者傷后昏迷超過2周就屬于持續植物狀態，也有人認為持續昏迷1個月以上，可判定為植物狀態。日本等國家將傷后持續昏迷3個月以上定義為持續植物狀態，而我國學者則將傷后持續昏迷1個月以上稱為持續植物狀態。經臨床觀察，重型顱腦損傷患者傷后持續昏迷1年以上的患者極少數能夠恢復意識，所以有學者傾向于將持續植物狀態定義為傷后持續昏迷至少12個月以上。目前尚缺乏普遍接受和認可的持續性植物狀態的概念，造成學術交流以及醫師與患者家屬之間溝通障礙，亦給臨床治療帶來困難[1]。國外學者估計腦外傷引起PVS的發病率為(2.5～4)/100000，美國有10000～25 000例成人和400～1000例兒童處于PVS，在英國腦外傷引起的PVS約有1000例患者[3]。

應該指出的是，各種因素所導致的昏迷患者，在恢復過程中都可能出現短暫的植物生存狀態[4]。處于植物生存狀態的患者可以進行自主呼吸，消化系統、循環系統和泌尿系統功能正常。患者存在睡眠清醒周期，清醒時能夠睜眼。給患者以疼痛刺激也可使其睜眼，此時患者心率加快，并可伴有疼痛表情或肢體的移動。植物生存的重要特征是無認知和思維能力，因此一旦發現患者能對外界刺激作出反應，即遵囑行動或有意識地完成某一動作，即可認為患者已脫離植物生存狀態[5]。

2 診 斷

多數學者目前認為，PVS的診斷主要根據病史及臨床表現，而輔助檢查如腦組織代謝檢查、神經電生理檢查(腦電圖、誘發電位)、影像學檢查(CT、MR、PET/CT、fMRI)等有助于協助診斷、評估療效及預后判斷。腦電圖(EEG)可以監測腦功能的變化，而誘發電位(BAEP)檢查可以了解腦干的功能情況；fMRI顯示PVS患者的殘存腦功能的多少，判斷其預后療效有重要意義，可作為評價療效的一個指標[6]。目前國際診斷標準并不統一，我國急救醫學會制訂的臨床診斷PVS標準為認知功能喪失，不能執行指令，有睡眠—覺醒周期，保持自主呼吸和血壓，但不能理解和表達語言，可有無目的性眼球跟蹤運動，能自主睜眼或在刺激下睜眼，下丘腦和腦干功能基本保存，植物狀態持續1個月以上。由于缺乏統一診斷標準，對持續植物狀態的誤診率很高，據美國得克薩斯州康復中心檢查發現，37%的患者誤診為植物狀態。

3 催醒治療

顱腦創傷后植物狀態患者，應在生命體征穩定后，盡早實施催醒治療，包括并發癥的處理、催醒藥物的應用、高壓氧治療及各種催醒的康復治療等[7]。但是目前仍然沒有一種方法或藥物被證明對持續植物狀態催醒有確切療效。

3.1 基礎治療 基礎治療包括早期控制顱內壓及原發病的治療，減少繼發性腦損傷，給予合理的營養支持，維持機體內環境穩定。顱腦損傷后常見肺部感染、尿路感染、低蛋白血癥、癲癇等并發癥，需制定系統的治療護理方案，避免疾病加重。

3.2 藥物治療 有研究證實藥物治療對重型腦外傷致持續植物狀態達到最大程度的神經功能恢復，尤其在恢復功能的程度上療效顯著。目前常用的催醒藥物有：(1)兒茶酚胺激動劑，如美多巴、溴隱亭、金剛烷胺等。(2)抗抑郁類藥，如帕羅西丁、普羅替林等。(3)中樞神經興奮劑，如右旋苯丙胺、甲氯芬酯等；這一類藥能調節神經元的代謝，提高大腦皮質的興奮作用。高鴻等[8]報道將200例腦外傷致昏迷的患者(Glasgow昏迷評分4～8分)隨機分成2組，觀察組100例患者在常規治療組基礎上加用甲氯芬酯，與常規治療組相比，觀察組治療昏迷有較好的催醒作用，在治療第7、14天后2組GCS評分相比具有顯著統計學意義(P<0.05)。(4)阿片受體拮抗劑，如納洛酮，是一種催醒藥物，對持續植物狀態患者安全有效。葛玲等[8]對38例重型腦外傷患者加用納洛酮治療，其意識改善情況及遠期恢復效果均明顯優于對照組，住院時間和呼吸機使用時間縮短，重殘及死亡發生率明顯減少，具有顯著差異(P<0.05)。在腦損傷治療過程中，需盡早停用巴比妥類、苯妥英鈉等具有大腦抑制作用的藥物，促進患者意識恢復[9]。如果必須應用，須確保應用最小的鎮靜作用而且抗癲癇效果良好的藥物，系統地評估藥物治療的必要性。

3.3 中藥治療 祖國醫學理論認為，腦外傷患者因腦絡損傷，血溢經外，瘀積于腦，瘀而化熱，瘀熱交結內閉，導致腦部濁氣上升，蒙蔽清竅，故昏迷時間深長。宋建立等[10]通過辨證施治采用活血消瘀湯、安宮牛黃丸及冰香散等活血芳香開竅醒腦法治療重型腦外傷昏迷患者，其總有效率可達80.77%。夏煒等[11]將50例重型腦外傷患者隨機分為2組，均給予脫水降顱壓、神經營養藥等常規治療，治療組加用醒腦靜注射液，預后明顯優于對照組，表明醒腦靜注射液治療重型腦外傷患者術后縮短昏迷時間療效確切可靠。

3.4 針灸治療 中醫學認為，腦為奇恒之府，由髓匯集而成，《靈樞·海論》說“腦為髓之海”，《素問·五臟生成》說：“諸髓者，皆屬于腦”。前人所述腦與元神、精神活動密切相關，因此可根據中醫經絡理論選取穴位，采用醒腦開竅針刺法。選取頭穴：神庭、百會、本神、率谷、腦空、腦戶以及損傷組織的體表投影處等。體穴：人中、風池、風府、內關、神門、三陰交、勞宮、十宣、涌泉。劉劍平等[12]將格拉斯哥昏迷評分(GCS)≤8分、昏迷超過1個月的患者分成觀察組和對照組，2組在相同的西醫治療基礎上，觀察組給予醒腦開竅法治療，觀察組(15例)平均蘇醒時間、蘇醒比率分別為40.1d、73.3%，而對照組(14例)分別為51.8 d、28.6%，說明針灸配合西藥促醒治療對腦外傷致昏迷患者的神志恢復有明顯確切療效。

3.5 高壓氧治療 高壓氧療法是目前行之有效的用于持續植物狀態的催醒方法之一，腦外傷患者一旦度過急性期，應抓緊采取高壓氧治療。高壓氧治療PVS的作用機制主要有以下幾種：(1)增加血氧含量，提高血氧分壓，改善腦部微循環，減輕腦水腫，降低顱內壓。(2)通過有氧代謝產生大量ATP，提高和恢復細胞膜上Na+-K+-ATP酶及鈣泵活性，促使血管內皮細胞修復和側支循環形成，有助于受損組織的恢復。(3)刺激軸索發出新的側支，建立新的突觸聯系，促進患者意識及肢體功能的恢復。(4)在高壓氧下，網狀上行激活系統血供增加且氧分壓增高，有助于加速患者蘇醒和生命功能活動的維持。(5)減少氧自由基、兒茶酚胺、丙二醛等有害因子生成，減輕其對神經細胞的損傷。陳玉宏等[13]報道在常規治療基礎上加用高壓氧治療36例(觀察組)與常規治療34例(對照組)療效比較，高壓氧治療組總有效率為91.7%，常規治療組為73.5%，高壓氧治療組療效明顯優于常規治療組，差異有統計學意義(P<0.05)。并且發現傷后早期(≤30d)開始高壓氧治療組(基本痊愈率為65%)其效果優于晚期(>30d)開始治療高壓氧組(基本痊愈率為43.7%)，3組比較差異有統計學意義(P<0.05)。該研究還表明治療時間為30～60d的患者效果亦明顯優于治療時間小于30d的患者，差異具有統計學意義(P<0.05)。目前治療具體要多長時間為宜，還無定論，對PVS患者在除外高壓氧禁忌癥的情況下應盡早實施高壓氧治療[14]。但對于血壓過高、有活動性出血、高熱的昏迷患者應慎用，以避免意外情況的發生。

3.6 電刺激治療 對腦外傷導致的持續植物狀態患者進行電刺激治療包括經皮電刺激、脊髓電刺激、腦深部電刺激。右正中神經電刺激是屬于經皮電刺激的較為成熟的治療方式。右正中神經是CNS的外周門戶，低頻電刺激經正中神經—脊神經—頸髓—腦干—丘腦—皮質功能區傳導通路對CNS進行刺激，直接興奮腦干網狀結構及大腦皮質[15]。右正中神經低頻電刺激具有非創傷性、無并發癥、易操作且費用低廉等優點，治療可縮短患者的昏迷時間和減少致殘率。高國一等[16]在2005—2011年對腦外傷昏迷患者按隨機數字表法分為對照組(常規治療組)和治療組(常規治療加右正中神經電刺激組)，治療時間>2周，治療期間無電刺激相關并發癥出現，6個月后隨訪，治療組(204例)患者意識恢復清醒比例明顯高于對照組(182例)，昏迷催醒需要的時間比非治療組更短，腦血流灌注及腦干誘發電位監測提示治療組出現明顯改善。脊髓電刺激是將盤狀刺激電極植入高段頸髓(C2～5)硬脊膜外脊髓背側位置，經體外開啟脈沖發生器進行操作，施以持續的電刺激。黃建軍[17]在2009年海峽兩岸創傷醫學論壇報道運用該方法治療3例持續植物狀態，術后1個月開始療效評定，患者痊愈1例，顯效2例。腦深部電刺激(DBS)是將微電極植入刺激丘腦—腦干核團，對昏迷患者產生催醒效果，成為昏迷患者催醒治療的重大成就。朱宏偉等[18]報道治療病程3個月以上的PVS患者2例，1個月后，患者均具有長潛伏期的體感誘發電位和聽覺誘發電位，評分都有所提高，恢復過程加速。

3.7 外界刺激 患者接受外界刺激的強度、頻率和持續時間亦是持續植物生存狀態基礎催醒治療項目之一[19]。大腦皮質通過視覺、觸覺、嗅覺、聽覺、味覺等感覺通路和物理活動來接受外界信息的刺激，通過傳入神經不停地將外界刺激傳入大腦，以達到促醒的目的，腦干網狀激活系統維持清醒狀態的必要因素是感覺刺激。在非常接近患者的環境中放置熟悉的圖片來進行視覺和記憶力催醒治療，可以考慮用電視節目來進行視覺刺激，但要考慮到患者傷前的喜好來選擇。通過音樂和電視的聽覺催醒治療，與患者交談傷前感興趣的話題來達到聽覺催醒和記憶力刺激。盡可能早讓患者聽患病前喜歡的音樂、故事、親朋好友談話等，是值得臨床廣泛應用的協助患者催醒治療的方法。觸覺催醒可以通過許多種方法完成。葛海嬌等[20]對重型腦外傷持續植物狀態患者采用音樂聯合語言呼喚進行催醒治療，觀察組治療后GCS評分和清醒率高于對照組，清醒時間短于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。判斷患者味覺刺激是否有效可以患者面部的表情變化作為指示，味覺刺激的強度是重要的，如果達到刺激，患者出現表情改變或者有避讓企圖時，表明已經獲得了刺激。

3.8 運動訓練療法 運動療法不僅能使神經系統功能活動發生短暫的變化，而且還能鍛煉和加強大腦皮質的活動能力，使神經系統的興奮性和反應性都大為改善，運動還可促使大腦皮質厚度增加，蛋白質含量增加及新的血管生成[21]。黃建龍等[22]建議采用起立床站立，30min/次，1次/d；臥位采取良肢位擺放，防止痙攣發生；全身肌肉進行全面有規律的按摩，四肢關節輕柔被動運動，配合揉按、牽拉、擠壓等手法，2次/d，1h/次。站立和坐位練習時需要使用固定帶，幫助頭、頸、肩、髖、膝等關節保持在正常位置。

3.9 交通性腦積水的外科治療 腦外傷后昏迷患者出現腦室系統擴大，常規影像學檢查可以判斷腦積水，有相當部分植物持續狀態患者在行腦積水腦室腹腔分流手術后，出現了明顯好轉，由長期昏迷轉為清醒，蘇醒成功，這從側面說明腦外傷患者意識障礙加重形成持續植物狀態，腦積水是一個不容忽視的原因。在臨床治療上，一旦發現交通性腦積水，腦室系統進行性擴大，應采取腦積水分流手術，可望取得理想的催醒效果。

3.10 干細胞移植 臍血間質干細胞具有自我復制、多能分化的強大增殖能力，可以誘導分化為神經細胞。張盤德[23]在2008年首屆國際神經修復學會年會上報道用臍血間質干細胞對4例持續植物狀態患者采用3次腰穿加1次靜脈輸注，1次/周，連續4次，結果4例持續植物狀態患者全部清醒。骨髓間充質干細胞(MSCs)移植到腦外傷動物模型的研究中，發現具有改善功能預后的作用[24，25]，腦源性神經生長因子水平升高，調節炎性及免疫反應，減少神經細胞的凋亡，認知能力得到改善，MSCs不僅可通過血腦屏障，并向缺血易損區域定向遷移，且可改善神經組織及促進神經功能恢復[26～29]。戴宜武等[30]骨髓基質細胞源神經干細胞移植治療持續植物生存患者45例，術后1、3、5個月隨訪觀察，意識指數較移植前均有增加(P<0.05)。

3.11 其他療法 趙立敏等[31]對116例昏迷患者在常規護理基礎之上，增加親情護理，取得較好療效，親情護理組和常規護理組的總有效率分別為82.8%和51.7%。其他有脈沖式中頻電刺激、電腦脈沖磁治療，超聲波治療，還有基因治療、移植腦組織等是目前研究的熱點，還處于臨床前期試驗之中。

4 前景與展望

有關腦外傷后持續植物生存狀態的定義和早期預測因素仍不十分清楚，特別是對持續植物生存狀態患者的催醒治療仍缺乏有效方法和可靠藥物[32]。因此，研制促進長期昏迷或植物狀態患者清醒的方法和藥物是今后相當長一段時間內值得研究的課題，單純依靠一種治療方法是遠遠不夠，應早期積極實施綜合療法。

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