難治性高血壓的治療進展

王海玲，趙寶麗(綜述)，韓常寶(審校)

(北京軍區總醫院二六三臨床部，北京 101149)

難治性高血壓又稱頑固性高血壓，是指同時服用了3種不同作用機制的降壓藥物血壓仍在目標水平之上或至少需要4種降壓藥物才能使血壓達標者[1]。2010年新版《中國高血壓防治指南》將其定義為：在改善生活方式基礎上，應用了足夠劑量且合理的3種降壓藥物(包括利尿劑)后，血壓仍在目標水平以上，或至少需要4種藥物才能使血壓達標[2]。新版指南中強調了生活方式干預及利尿劑的應用。目標血壓為一般人群<140/90 mm Hg，心血管疾病風險高危和極高危患者、糖尿病、冠心病和慢性腎病人群<130/80 mm Hg[3]，高齡老年患者<150/80 mm Hg[4]。臨床研究提示,難治性患者占高血壓患者的20%～30%，在普通內科中達5%，而在腎病患者中可能高達50%[5]。難治性高血壓的治療包括生活方式、藥物、介入、手術、器械及疫苗，該文就近年來的治療進展綜述如下。

1 生活方式治療

導致難治性高血壓的原因很多，肥胖是重要原因之一[6]，其次是過量鈉鹽攝入，通過直接升高血壓和減弱多種降壓藥物療效導致難治性高血壓的發生，這種效應在鹽敏感性高血壓患者中(包括老年人、非洲裔美國人，尤其是慢性腎病患者)顯得更為重要[7-8]。吸煙、過量飲酒、藥物源性及繼發性高血壓也是引發難治性高血壓的重要原因。因此，對于所有難治性高血壓患者都應推薦改善生活方式等非藥物治療，包括限鹽、適量運動、減肥、戒煙限酒、高纖維低脂肪飲食。減少或停用升高血壓的藥物非常重要，非甾體類消炎藥是常見的引起血壓難以控制的藥物[9]。此外，也有研究顯示，非甾體消炎藥可減弱多種藥物的降壓療效，包括利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和β受體阻斷劑，其他可引起血壓難以控制的藥物包括擬交感神經化合物，如減肥藥、安非他命、莫達非司和口服避孕藥等。具有最大鹽皮質激素作用的皮質激素(可的松、氫化可的松)可引起最大的液體潴留，甚至沒有鹽皮質激素作用的皮質激素活性藥物也可引起液體潴留。中藥制劑包括麻黃也與血壓難控制有關。慢性腎病合并貧血的患者中，促紅細胞生成素可升高血壓正常者和高血壓者的血壓。

2 藥物治療

應首選指南推薦優化的聯合治療方案，根據降壓藥物藥理學原則和臨床經驗進行調整或加強，基本原則就是保證阻斷導致血壓增高的所有可能機制，聯合使用藥物間作用能夠互補、不良反應能相互抵消的不同類型和作用機制的藥物。由于難治性高血壓患者常伴有容量潴留而致血壓難以控制，需聯合使用有效的利尿劑，對于接受多種藥物聯合治療的患者，加用鹽皮質激素受體拮抗劑，如螺內酯、阿米洛利等，可進一步降低血壓，且安全性和耐受性較好，但需監測血鉀。新型降壓藥物阿利克侖，為一種腎素抑制劑，研究顯示其降壓效果明顯[10]，正在進行大規模臨床試驗評估其對心腦血管事件的影響。內皮素受體拮抗劑也是一種新型的抗高血壓藥物，成為近年來研究的熱點。高血壓患者內皮功能失調和器官損害與內皮素系統的失調相關[11]。選擇性內皮素受體拮抗劑對健康人和高血壓患者的血壓均有降低作用[12],同時能夠改善血管內皮功能，減輕纖維化程度并逆轉血管重構。達盧生坦是選擇性內皮素受體拮抗劑，具有強力的血管擴張效應，一項隨機、雙盲、安慰劑對照的研究結果顯示[13]，達盧生坦對平均收縮壓和平均舒張壓的降低呈劑量依賴性，達盧生坦最常見的不良事件是輕、中度的液體潴留和水腫，部分患者可能出現心力衰竭。對于合并腎臟疾病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病或糖尿病的患者,應使用氫氯噻嗪或長效襻利尿劑(如托拉塞米)，目前正在進行關于這類藥物的Ⅲ期臨床試驗。

3 介入治療

3.1頸動脈竇壓力感受器刺激裝置植入術 其原理是頸動脈竇壓力感受器受到植入的脈沖發生器刺激，出現反射性血壓下降，從而達到降壓的目的。目前臨床上采用的頸動脈竇壓力感受器刺激裝置稱Rheos系統。該系統由一個脈沖發生器、兩根電極和一個體外程控裝置組成。研究顯示，將Rheos系統植入到頑固性高血壓患者體內，1年后顯示了持續的降壓效果[14]。Scheffers等[15]在2010年報道了Rhoes系統在歐洲多中心進行的治療高血壓研究(DEBU-HT)。經過4年隨訪結果顯示，Rhoes系統降壓效果顯著，并可能與降壓藥物發揮協同作用。Bisognano試驗[16]是在美國50個高血壓診療中心開展的一項隨機雙盲平行設計的研究顯示，Rheos裝置降壓效果明顯，為一些難治性高血壓患者帶來了新希望。但以上研究均為小規模臨床試驗，其療效和安全性尚需前瞻性的隨機對照試驗確證。下一步關注的重點將是單側頸動脈竇刺激治療、Rheos系統簡化以及電刺激優化等。

3.2經導管射頻消融腎臟交感神經去除術 腎交感神經活動增強是血壓增高的重要原因之一，尤其是靠近腎動脈壁的腎交感神經，能夠誘發和保持系統性高血壓。經導管射頻消融術通過微創方式毀損腎交感神經的腎交感神經去神經化療法(renal sympathetic denevervation，RSD)成為治療難治性高血壓的很有發展前途的療法。該方法通過射頻消融術高選擇性地切斷腎臟交感神經，從而達到治療難治性高血壓的目的。Krum等[17]在2009年首先報道了RSD治療難治性高血壓的新技術，結果顯示收縮壓和舒張壓均較治療前顯著降低，無明顯并發癥。2011年Krum等[18]聯合19個治療中心，進一步證實RSD對難治性高血壓患者具有顯著、持久的降壓作用。Simplicity HTN-2[19]是RSD治療難治性高血壓的多中心、前瞻性、隨機研究，結果顯示RSD可獲得顯著而持久的降壓療效，且無嚴重并發癥出現。最近報道[20]，RSD術后隨訪1年，患者血壓明顯下降，并顯示出良好的安全性，患者獲得了明顯的臨床獲益。目前全世界大約開展1000余例，國內也見到RSD成功治療難治性高血壓的小樣本報道[21-22]，這為我國RSD的治療拉開了序幕。經導管去腎交感神經術作為一種非藥物治療頑固性高血壓的嶄新方法，無疑具有較為廣闊的臨床應用前景，但其長期療效、并發癥的觀察需進行更大規模、更長隨訪時間的臨床試驗研究。另外，小樣本研究顯示這項新技術可能對其他與交感神經系統相關的疾病有益，如睡眠呼吸暫停綜合征、室性心律失常、慢性腎功能不全、糖尿病等[23-25]，且不依賴血壓的降低，這也將是未來研究的重點。

4 手術及器械治療

4.1呼吸機及手術治療 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征是引發難治性高血壓的重要原因之一[26]。無創持續正壓通氣治療通過有效消除呼吸暫停，血氧飽和度上升，可明顯緩解或消除高血壓[27]。研究表明[28]，多平面手術后患者血壓明顯降低，血壓晝夜節律得以改善。其他原因導致繼發性高血壓，如腎上腺腺瘤及增生均可通過手術治療根治，腎動脈狹窄通過腎動脈支架植入可明顯降低血壓水平或根治高血壓。

4.2雷帕特降壓儀 高血壓發生的重要原因之一是交感神經過度激活。有證據表明，通過有效的呼吸鍛煉可以引導降低呼吸頻率(<10 次/min)，從而增加潮氣量，進一步激活了心肺機械感受器，交感神經張力降低、迷走神經活性增加，血管舒張，進而達到降壓的目的[29-30]。其原理是：呼吸減緩—外周毛細血管張力降低、松弛—血管阻力減少—血液流動通暢。雷帕特降壓儀(RESPe-RATE)是基于該原理由以色列InterCure公司設計的，該裝置主要由呼吸傳感器、主機控制盒、耳機組成。雷帕特降壓儀輔助患者進行減慢呼吸的鍛煉，使用方便簡單，便于操作，適用于大多數高血壓患者，對于經充分藥物治療仍未達標的患者效果更佳[31]。

5 高血壓疫苗

有研究顯示，免疫反應可能促進高血壓的發生、發展，提示抗高血壓疫苗可能對高血壓具有治療效果。CYT006-AngQb是針對血管緊張素Ⅱ的病毒樣疫苗，Tissot等[32]給72例輕中度高血壓患者注射該疫苗，隨訪12個月未發生嚴重不良反應，結果顯示患者晨起血壓明顯降低，提示該疫苗可更有效地控制清晨高血壓。

6 小 結

難治性高血壓是高血壓治療的難點，多年來進展甚微。治療思路的轉變開拓了新的方法，尤其是介入技術、手術及器械治療以及高血壓疫苗的引進，為難治性高血壓的治療帶來了新的曙光。但因缺少大樣本研究，故仍未能廣泛應用于臨床，后期仍需進一步設計、完善大規模臨床試驗驗證其有效性及安全性。相信在不久的將來，治療手段的豐富將為難治性高血壓的患者帶來福音。

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