激素在脈絡膜脫離型視網膜脫離中的應用

何英瓊(綜述)，陳子林(審校)

(1.汕頭大學醫學院，廣東 汕頭 515000； 2.惠州市中心人民醫院眼科中心，廣東 惠州 516001)

脈絡膜脫離型視網膜脫離是特殊類型的孔源性視網膜脫離，其起病急，治療困難、預后不佳，涉及眼內組織廣泛，國外報道此病的發病率占孔源性視網膜脫離的2.0%～4.5%[1]，而國內報道的為18.79%[2]。脈絡膜脫離型視網膜脫離多見于老年人、高度近視者及無晶狀體眼患者[3]，嚴重眼外傷及內眼手術也可引發此病。近年來，隨著老齡化人口的增多及近視眼群體的激增，脈絡膜脫離型視網膜脫離逐漸成為臨床的常見疾病，其臨床癥狀主要有眼紅、眼痛、視力差，易并發葡萄膜炎、低眼壓等，且復發率高[4]。現將激素治療的研究進展綜述如下。

1 脈絡膜脫離型視網膜脫離的發病機制及增生性玻璃體視網膜病變

1.1脈絡膜脫離型視網膜脫離的發病機制 脈絡膜脫離型視網膜脫離的發病機制與孔源性視網膜脫離本身相關，其確切機制尚不明確，但大多數學者認為：①視網膜脫離眼的本身即存在潛在的脈絡膜循環障礙；②睫狀體水腫后引起房水生成減少導致早期出現低眼壓癥狀；③脈絡膜血管擴張，滲出液增多，液體積聚在脈絡膜上腔；④睫狀體水腫再次加重以上病理過程；⑤增生性玻璃體視網膜病變的發生及迅速發展與低眼壓及葡萄膜炎有關[5]。因此，盡早尋找及封閉視網膜裂孔是治療的關鍵，若治療不及時，失明率極高。目前主要采取的手術方式是鞏膜外加壓術和玻璃體切除術。

1.2增生性玻璃體視網膜病變 增生性玻璃體視網膜病變(proliferative vitreoretinopathy，PVR)是脈絡膜脫離型視網膜脫離病變的主要并發癥，也是影響手術成功及預后的重要因素。目前，PVR的形成機制尚未完全明確，其可能是細胞、細胞外基質、細胞因子等多因素聯合作用所導致的疾病，這些物質引起視網膜色素上皮及神經膠質細胞增殖、遷移、轉化和收縮，表現為廣泛的膜性增殖，其主要發生在視網膜內外側及玻璃體后表面[6]。Roldán-Pallarés等[7]研究發現，內皮素1與視網膜脫離眼的眼壓及PVR密切相關。手術不能有效阻止PVR中細胞的移行與增殖，因此尋求安全有效的藥物輔助治療非常有必要。

2 糖皮質激素

糖皮質激素因具有強大的抗炎、降低血管通透性、抑制細胞轉化和增殖等作用在眼科廣泛使用，其常用于黃斑水腫、視網膜血管阻塞以及各種內眼手術、眼部免疫性疾病等。糖皮質激素按其發揮藥效的時間分為短效、中效及長效3型。臨床上，需根據疾病的治療需求以及患者本身耐受能力選取激素的種類及用藥方式。糖皮質激素的主要給藥方式有：①局部滴眼藥水或藥膏，這是臨床上最重要的給藥方式；②球結膜下、玻璃體腔內注射或球后注射；③靜脈全身用藥；④眼內植入。緩慢可控釋藥物可用于需長效激素治療的疾病，有利于藥效的發揮，降低藥物的不良反應。Haller等[8]研究發現，在視網膜動靜脈阻塞患者中，玻璃體腔內植入地塞米松能延緩視力喪失，并促進視力恢復。

3 脈絡膜脫離型視網膜脫離的治療與激素的應用

3.1脈絡膜脫離型視網膜脫離的治療

3.1.1手術治療 Schepens等[9]首次提出手術治療脈絡膜脫離型視網膜脫離，此后不少學者對脈絡膜脫離型視網膜脫離的手術進行了改進和完善。目前鞏膜環扎術、玻璃體切除術及玻璃體切除聯合植入惰性氣體或硅油等是合并脈絡膜脫離型視網膜脫離的主要治療手段，但由于對該病早期認識不足、相關檢查欠缺、術前藥物治療忽視或手術方式選取不一等，導致患者的誤診率和術后再脫率較高。有文獻報道，鞏膜外加壓術治療的復位率不足53%[1]，而平坦部玻璃體切除術可達91.67%[10]。兩種手術方式的復位率差異極大，采用常規的鞏膜外加壓術可能會面臨以下困難：①若存在嚴重葡萄膜炎、瞳孔難以散大、高度隆起的脈絡膜等將影響視網膜裂孔的觀察；②眼壓低、脈絡膜水腫充血可致視網膜下液排出困難；③脈絡膜上腔液增多使術中冷凝反應受限，影響視網膜裂孔封閉。以上因素均可導致手術失敗。玻璃體切割術可以切除病變部位及炎性介質內容物，打斷PVR循環，提高視網膜裂孔的檢出率，并且術中可以直接封閉裂孔。但玻璃體切除亦有其不足之處：①已濃縮的玻璃體和視網膜緊密粘連，難以完全切除，易導致醫源性視網膜裂孔；②可能需二次手術；③可能需要特殊體位，也易引發或加重白內障等疾病。周宇等[11]和孟倩麗等[12]采用玻璃體切除聯合硅油填充術治療脈絡膜脫離型視網膜脫離發現，硅油可抑制玻璃體和視網膜纖維增生，輕硅油的密度小，其在眼內的上浮容易使細胞增殖大部分局限于下方象限，而重硅油使細胞增殖主要發生在上方。有學者提出,應該根據患者眼底和全身情況選擇最佳手術方式，若術前PVR為A～B級，選擇鞏膜扣帶術較PVRC1～C3級患者復位率高，而PVRD1～D3級應首選玻璃體切除術[2]。

3.1.2綜合治療 多年來，盡管對于脈絡膜脫離型視網膜脫離患者采用了各種手術方法促使視網膜復位，但仍有不少病例術后復位效果欠佳、視力預后不良，其主要原因與PVR視網膜表面細胞增殖有關[13]。因此，采用以手術治療為主、藥物療法為輔的綜合治療是非常必要的。PVR是細胞增生引起的病變，故抑制細胞增生是治療的關鍵。某些藥物,如抗代謝的細胞毒性藥物秋水仙堿、柔紅霉素、阿霉素、5-氟尿嘧啶等[14]曾在實驗或臨床中使用，但上述藥物對眼及全身有明顯的毒性作用。近年來，藥物的研究主要集中在相關的細胞因子上。研究發現，細胞信號轉導抑制劑——蘇拉明能有效抑制外傷性增生性玻璃體視網膜病變[15]。細胞生長和凋亡信號通路復雜，且參與的細胞因子眾多，因而無法采用有效針對性的治療。大劑量糖皮質激素類能抑制有絲分裂，對眼部組織無明顯毒性，其有望成為治療PVR的藥物。

3.2糖皮質激素在脈絡膜脫離型視網膜脫離中的應用

3.2.1糖皮質激素 激素治療脈絡膜脫離型視網膜脫離的機制主要有：①穩定血-房水屏障，促進脈絡膜上腔液體吸收，并減少滲出；②抑制新生血管和成纖維細胞增生，延緩PVR進程；③盡早控制炎癥，便于尋找裂孔；④改善術后視網膜功能。在脈絡膜脫離型視網膜脫離患者中，關于激素的術前、術后應用尚存在爭議，認為糖皮質激素的作用有限、但并發癥多、可延誤手術最佳時機而導致PVR迅速發展,影響手術成功率[16]。劉凱等[17]研究發現，術前使用糖皮質激素有助于減輕炎癥，為手術創造條件，提高手術成功率；但吳淑鳳等[18]認為，術前應用皮質類固醇激素無意義；徐晶等[16]研究發現，術前應用糖皮質激素助于提高手術成功率，但應嚴格掌握糖皮質激素的使用時間。如果術前長時間應用糖皮質激素治療，可延誤手術時機，術中出現PVR，導致手術成功率下降，因此建議藥物治療3～5 d后再手術[19]。

局部激素用藥因其操作方便、快捷、無創等，在臨床上更易為患者所接受。Samudre等[20]研究證實，眼局部滴用激素對眼前段葡萄膜炎有良好的抗炎作用。盡管局部滴用激素后玻璃體腔的藥物濃度較低，但加強點眼頻率仍可提高眼內藥物濃度。對全身應用激素有禁忌證者，術前、術后可局部強化滴眼治療。雖然強化滴眼的效果可靠，但患者的依從性差。研究發現，術前局部強化激素滴眼治療者的手術復位率低于術前全身用藥者，故在可能的情況下，還是建議患者選擇全身給藥，以達最佳治療效果[21]。但全身用藥存在以下弊端：①到達眼部的藥量有限，治療效果不明顯，且需要的時間較長；②長期全身用藥易導致高血糖、高血壓、骨質疏松及向心性肥胖等不良反應；③部分患者因存在禁忌證而限制了激素的應用。

3.2.2曲安奈德 近年來，鑒于全身應用激素的弊端，玻璃體腔內注射激素治療各種眼后段疾病已成為國內外研究的熱點。曲安奈德是人工合成的非水溶性的長效糖皮質激素，其抗炎作用強大。玻璃體腔內直接注射曲安奈德所需藥量小，起效快，且全身不良反應小。因曲安奈德直接作用于靶器官，可極大改善血管滲透性及炎性反應，尤其適用于有全身應用糖皮質激素禁忌證以及局部強化激素滴眼治療依從性差的患者。李斌等[22]研究顯示，玻璃體腔注射曲安奈德能夠迅速、安全、有效的治療脈絡膜脫離型視網膜脫離，減輕葡萄膜炎癥狀，提高手術成功率。夏澤梅等[23]的研究也表明，術前玻璃體腔內注射曲安奈德可以有效消除眼前段炎性反應，促進眼壓回升及脈絡膜復位，對脈絡膜型視網膜脫離的治療有積極作用。在視網膜復位手術前行玻璃體腔注射曲安奈德發現，患者眼壓逐漸升高、葡萄膜炎明顯減輕，脈絡膜下液吸收1～10 d后再行鞏膜扣帶術和(或)玻璃體切除術，其手術成功率為83%～100%[24]。對于玻璃體腔注射曲安奈德的劑量一直存在爭議。Audren等[25]認為，玻璃體腔注射4 mg曲安奈德的療效并不優于使用1、2 mg者。但Lam等[26]認為，玻璃體腔注射8 mg的曲安奈德較4 mg的療效更好，但并發癥發生率隨之增高。Kiddee等[27]建議，玻璃體腔內注射類固醇激素前需在30 min內檢查眼壓，在隨后的1～2周內仍需繼續監測眼壓。臨床上曾觀察到注入曲安奈德后實施鞏膜扣帶術，患眼視網膜裂孔浮起并再次脫離，其原因可能與曲安奈德抑制了裂孔周邊的冷凍反應，影響裂孔封閉有關[24]。故有學者提出，對無玻璃體后脫離者，采用玻璃體切割術可徹底清除混濁的玻璃體，并可將殘余藥物及藥物中的防腐劑一并清除，防止因刺激而發生玻璃體視網膜增生改變，同時避免激素引起的高眼壓及白內障加重等并發癥[28]。

4 小 結

對于伴發脈絡膜脫離的原發性孔源性視網膜脫離患者，因存在明顯的葡萄膜炎甚至嚴重的虹膜后粘連、低眼壓、玻璃體混濁等癥狀，故應用激素治療是合理的，而研究亦表明，術前術后應用激素治療的初次手術成功率及預后均優于未使用激素者[29]。若激素的應用能為最佳手術方式的開展營造好條件和時機，并提高手術成功率、改善患者生活質量，則激素的應用價值應得到肯定。運用何種激素、劑量大小以及給藥方式則需根據疾病本身以及患者耐受能力決定。激素僅是一種輔助治療脈絡膜脫離型視網膜脫離的手段，根據病情本身去選擇最佳手術方式才是治療的關鍵。影響脈絡膜脫離型視網膜脫離患者術后復發及預后的主要因素是術后PVR，故能否尋求減輕甚至終止PVR進展的藥物是今后研究的重點。

[1] Seeleefreund MH,Kraushar MF,Schepens CL,etal.Choraidal detachment associated with primary retinal detachment[J].Arch Ophthalmol,1974,91(4):254-258.

[2] Li Z,Li Y,Huang X,etal.Quantitative analysis of rhegmatogenous retinal detachment associated with choroidal detachment in Chinese using UBM[J].Retina,2012,32(10):2020-2025.

[3] Shin YJ,Nam H,Park SE,etal.Aqueous humor concentrations of vascular endothelial growt h fact or and pigment epitheliumderived factor in high myopic patients[J].Mol Vis,2012,18:2265-2270.

[4] Auriol S,Mahieu L,Arné JL,etal.Risk factors for development of choroidal detachment after s-cleral buckling procedure[J].Am J Ophthalmol,2011,152(3):428-432.

[5] 黎曉新.玻璃體視網膜手術學[M].北京:人民衛生出版社,2000:249-253.

[6] Roldán-Pallarás M, Rollín R,Mediero A,etal.Immunoreactive ET-1 in the vitreous humor and epiretinal membranes of patients with proliferar ive vitreoretinopathy[J].Mol Vis,2005,11:461-471.

[7] Roldán-Pallarés M,Musa AS,Hernández-Montero J,etal.Retinal detachment and proliferative vitreoretinopathy: central retinal artery blood velocities,intraocular pressure,and endothelin-1[J].Retina,2013,33(8):1528-1539.

[8] Haller JA,Bandello F,Belfort R Jr,etal.Randomized,sham-controlled trial of dexamethasone intravitreal implant in patients with macular edema due to retinal vein occlusion[J].Ophthalmology,2010,117(6):1134-1146.

[9] Schepens CL,Marden D.Data on the natural history of retinal detachment: I.Age and Sex relationships[J].Arch Ophthalmol,1961,66:631-642.

[10] 曾愛萍,曾水清,程揚.玻璃體切除治療合并脈絡膜脫離的孔源性視網膜脫離[J].中國實用眼科雜志,2007,25(5):530-532.

[11] 周宇,袁鑄,張貽轉.硅油填充66例的臨床分析[J].國際眼科雜志,2010,10(1):135-136.

[12] 孟倩麗,程鶴,張少沖,等.重硅油玻璃體腔充填治療復雜性視網膜脫離的臨床研究[J].中國實用眼科雜志,2009,27(9):947-949.

[13] 崔塵.胰島素樣生長因子系統與增生性玻璃體視網膜病變[J].眼科研究,2010,28(9):900-903.

[14] 杜紅俊,王雨生,惠延年.增生性玻璃體視網膜病變的藥物治療進展[J].眼科新進展,2005,25(1):70-74.

[15] 孫海燕,閆愛民,趙平蘇,等.蘇拉明對外傷性增生性玻璃體視網膜病變抑制作用的實驗研究[J].中華眼外傷職業眼病雜志,2011,33(8):566-569.

[16] 徐晶,劉早霞.脈絡膜脫離型視網膜脫離治療的臨床分析[J].中國實用眼科雜志,2009,27(9):962-965.

[17] 劉凱,趙素強,王鑰銘.脈絡膜脫離型視網膜脫離的玻璃體手術治療[J].國際眼科雜志,2013,13(5):1015-1016.

[18] 吳淑鳳,李玉濤,劉淑偉,等.伴脈絡膜脫離的黃斑裂孔性視網膜脫離術前皮質類固醇激素的治療作用研究[J].中國實用眼科雜志,2009,27(2):137-139.

[19] 傅守靜.視網膜脫離診斷治療學[M].北京:北京科學出版社,1999:216.

[20] Samudre SS,Lattanzio FA Jr,Williams PB,etal.Comparison of topical steroids for acute anterior uveitis[J].J Ocul Pharmacol Ther,2004,20(6):533-547.

[21] Weijtens O,Schoemaker RC,Lentjes EG,etal.Dexamethasone concentration in the suhrctinal fluid after a subconjunctival injection,a peribulhar injection,or an oral dose[J].Ophthalmology,2000,107(10):1932-1938.

[22] 李斌,李琦.曲安奈德聯合手術治療脈絡膜脫離型視網膜脫離[J].國際眼科雜志,2010,10(5):964-965.

[23] 夏澤梅,張良.脈絡膜脫離型視網膜脫離使用曲安奈德玻璃體腔注射的療效觀察[J].國際醫藥衛生導報,2013,19(1):93-95.

[24] 龔凌,姜德詠.曲安奈德玻璃體腔內注射輔助治療脈絡膜脫離型視網膜脫離[J].國際眼科雜志,2009,9(4):777-778.

[25] Audren F,Erginay A,Haouchine B,etal.Intravitreal triamcinolone acetonide for diffuse diabetic macular oedema:6-month results of a prospective controlled trial[J].Acta Ophthalmol Scand,2006,84(5):624-630.

[26] Lam DSC,Chan CK,Mohamed S,etal.A prospective randomised trial of different doses of intravitreal triamcinolone for diabetic macular oedema[J].Br J Ophthalmol,2007,91(2):199-203.

[27] Kiddee W,Trope GE,Sheng L,etal.Intraocular pressure monitoring post intravitreal steroids:a systematic?review[J].Surv Ophthalmol,2013,58(4):291-310.

[28] Hida T,Chandler D,Arena JE,etal.Experimental and clinical observations of the intra-ocular toxicity of commercial corticosteroid preparations[J].Am J Ophthalmol,1986,101(2):190-195.

[29] 張喜梅,高曉虹,賈亞丁.曲安奈德玻璃體腔注射聯合鞏膜扣帶術治療脈絡膜脫離型視網膜脫離的療效觀察[J].中國藥物與臨床,2011,11(11):1331-1333.