高尿酸血癥的流行病學研究現狀

鄧 娟(綜述)，賈 紅(審校)

(1.瀘州醫學院附屬醫院內分泌科，四川 瀘州 646000； 2.瀘州醫學院公共衛生學院，四川 瀘州 646000)

尿酸是嘌呤代謝的終產物，穩定的尿酸水平涉及了尿酸生成、吸收和排泄、分解之間的平衡。一旦上述過程發生紊亂，就會導致尿酸生成增多或排出減少，引起高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)。近年來，一些大規模、前瞻性研究表明，血尿酸升高與腎臟疾病、動脈粥樣硬化、原發性高血壓、腦卒中、心血管事件的發生和死亡等呈獨立正相關，并且不依賴于一些常見的心血管危險因素及腎損傷[1-2]。隨著社會生活方式及飲食結構的改變，人群血尿酸水平增高趨勢日益明顯，HUA已成為一個嚴重的社會問題。

人群中血尿酸水平與年齡、性別有關。通常將正常嘌呤飲食狀態下，非同日2次空腹血尿酸水平男性和絕經后女性>416.5 μmol/L，絕經前女性>357.0 μmol/L定義為HUA。

1 HUA的患病率研究

1.1國外患病率 國外近年來對HUA患病率的調查甚少，研究較多的是各種疾病中HUA的患病率。Rodrigues等[3]調查巴西1346名25～64歲正常居民(男645名、女701名)HUA的患病率為13.2%，其中男16%、女10.7%。Kim等[4]對首爾356例腎移植患者的調查發現，55例(15.45%)患有HUA。Desai等[5]調查美國5411例年齡≥65歲的突發心力衰竭患者發現，1491例(28%) HUA。一項對土耳其西部伊茲密爾市132例類風濕患者(男63例、女69例)的調查發現，其中有16例(12%)HUA患者，女4例、男12例[6]。

1.2國內患病率 2004年山東沿海調查數據顯示，HUA的患病率為23.14%[7]。2005～2006年對全國9省市(北京、內蒙古、山西等)15 706例35～70歲的居民進行調查發現，HUA的患病率為12.08%，其中男為14.59%、女為10.21%[8]。2010年對溫州市區1520例、年齡>35周歲的居民進行調查發現，115例調查者的血尿酸水平超過正常標準，患病率7.6%，其中男性10.4%、女性5.3%[9]。

以上這些國家、地區之間患病率差別很大，可能與人群年齡結構、診斷標準、遺傳學以及生活方式等有關。

2 HUA的發病率研究

在流行病學調查研究中，發病率比患病率更有意義，其與病因學研究密切相關，能更好的描述疾病在人群中的分布。但是由于前瞻性群體的發病率研究費時、費力，難度較高，因此關于HUA發病率的文獻較少。國外的相關報道在20世紀90年代才逐漸增多，而國內的專題報道則更少，僅有極個別地區進行過前瞻性群體發病率的研究。

2002～2009年對韓國不同城市的10 802例30～59歲的男性進行調查，HUA的發病率為4.87%[10]。日本1991～2002年男性青少年HUA的發病率已由3.5%上升至4.5%，HUA的發病呈低齡化趨勢。

2008年，Miao等[11]對山東沿海城市(青島、日照、威海、煙臺、東營)500例受試者的研究發現，HUA的發病率為13.19%，且男>女，男>30歲、女>50歲者發病率更高，城市(14.9%)高于農村(10.1%)，發達城市(18.02%)高于不發達城市(5.3%)。2012年對福州市健康人群尿酸水平的調查發現，男性總體發病率為10.28%，女性總體為5.18%，且男性各年齡段的發病率無明顯區別，女性>51歲逐漸升高[12]。

3 HUA的病因學研究

HUA是典型的生活方式疾病，與性別、年齡、飲食以及遺傳等諸多因素相關。

3.1環境與疾病因素

3.1.1飲食及飲酒 進食海鮮、動物內臟、蟹黃、貝殼類、鮑魚、蘑菇、菠菜、發酵食物、火鍋、肉湯以及喝茶等是HUA的危險因素，而進食新鮮蔬菜、水果以及飲水是保護因素。HUA是痛風的表現之一。來自臺灣的營養與健康調查表明，痛風患病率較高的土著人的飲酒量顯著高于一般人群，尤其是啤酒內含有大量嘌呤，飲550 mL啤酒后血中的尿酸濃度就增加1倍[13]。飲酒是HUA的危險因素。中度飲酒者血尿酸值男性比女性升高得更為顯著[14]。Hamajima等[15]首次報道了飲酒與基因的相互作用對尿酸水平升高的影響。

3.1.2疾病 臨床上多種疾病如高血壓、腎動脈硬化、腎小球腎炎、糖尿病腎病、慢性酒精中毒以及脫水、服用藥物(如利尿劑、吡嗪酰胺和乙胺丁醇類抗結核藥、非固醇類消炎鎮痛藥等)均可使尿酸升高。遺傳性腎病也可導致HUA。

3.1.3其他 社會地位、教育程度、季節與運動、職業環境、生活方式(如緊張、勞累、熬夜)、種族及地區差異等都對HUA有影響，海拔也是影響因素之一，孟昭亨[16]認為，高原缺氧可能對來自平原的人的血尿酸有影響。夏季較為潮濕的天氣及運動過少可影響HUA的發生率。有些職業如鉛作業或使用鉛制作的酒容器也易發生鉛中毒性痛風。

3.2遺傳因素

3.2.1主要機制及相關基因 研究表明，調節嘌呤核苷酸代謝的酶的功能異常可導致的尿酸生成過多，但其僅占HUA成因的10%，其主要原因仍是腎臟排泄不足[17]。HUA成因涉及了代謝過程中多種限速酶的基因變異，包括：次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase，HPRT)、磷酸核糖焦磷酸合成酶(phosphoribosylpyrophosphate synthetase，PRPS)等，以及近年來發現的N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶(N5，N10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)基因c677 T以及腎臟尿酸鹽轉運蛋白的編碼基因如人尿酸鹽陰離子交換器1(human urate anion exchanger 1，Hurat1)基因SLC22A12，人尿酸鹽轉運子(human urate transporter，hUAT)基因、陰離子轉運蛋白，新發現的ATP結合盒超家族G2(ATP-binding cassette superfamily G member 2,ABCG2)、低密度脂蛋白相關蛋白2的T等位基因等[15]。

3.2.2其他 Cardona等[18]對68例痛風患者及50例健康者進行脂蛋白及尿酸水平的測定，結果顯示痛風患者腎臟尿酸排泄減少是由血漿高水平的極低密度脂蛋白及高載脂蛋白E2等位基因介導的，編碼葡萄糖轉運蛋白的SLC2A9基因也參與其中[19]。腎上腺素受體β3(adrenoceptor beta 3,ADRB3)基因Trp64Arg多態性對HUA有預測作用[20]。大約30%的尿酸經腸道排泄，具體機制目前尚不清楚。Hyink等[21]的研究表明，hUAT在腎臟和腸道均高度表達，提示腎臟和腸道可能有相似的尿酸鹽分泌機制。

4 HUA及相關代謝性疾病

4.1HUA與痛風 HUA是痛風的生化基礎。痛風是由于長期嘌呤代謝紊亂引起血尿酸水平過高，導致尿酸鹽結晶沉積于關節、軟骨等組織中，引起組織異物性炎性反應。部分HUA患者并無痛風發作，而部分急性痛風患者血尿酸水平亦未達到過飽和狀態。痛風可表現為急慢性炎性反應，皮膚及皮下組織、骨骼系統的痛風石以及尿酸性腎病。

4.2HUA與腎臟病 輕度的尿酸增高可通過炎性作用導致血管內皮損傷、血管平滑肌增殖，最終導致腎臟病的發生與發展。Ben-Dov等[22]對2449例正常基線腎功能的參與者進行為期24～28年的隨訪，證實血清尿酸水平對腎衰竭的發病率和所有原因導致的病死率有獨立預測作用。不僅如此，HUA也與腎損傷關系密切，可能與尿酸鹽結晶沉積于腎臟造成腎小管、血管內皮損傷[23]，促炎和纖維化[24]，激活腎素血管緊張素系統等有關。

5 HUA與代謝綜合征

5.1HUA與高血壓 越來越多的證據顯示HUA是高血壓的一個預測指標，可能與高尿酸引起的腎損傷、促血管平滑肌細胞增殖及激活腎素血管緊張素系統、促氧化、損傷血管內皮功能及促炎作用等有關[24-26]。

5.2HUA與動脈粥樣硬化和冠狀動脈硬化型心臟病 尿酸水平可以作為獨立預測冠狀動脈硬化型心臟病病死率的參數，然而有研究表明尿酸可能不是冠狀動脈硬化型心臟病的獨立危險因素[27]。Ito等[28]研究發現，患有HUA比不患有的患者冠狀動脈硬化型心臟病發生率高，所以即使有學者提出尿酸不是冠狀動脈硬化型心臟病的獨立危險因素，HUA與冠心病的關聯性也是非常密切的，二者可能涉及了NO的產生及生物利用率減少、氧分壓的增加、腎素血管緊張素系統的激活以及促炎等[29-30]。

5.3HUA和胰島素抵抗 HUA和胰島素抵抗呈正相關，其機制可與以下有關：上調腎皮質尿酸鹽重吸收轉運子1基因的表達，增加尿酸鹽的重吸收；下調尿酸鹽轉運蛋白基因表達，減少尿酸鹽的分泌[31]；增高血清高敏C反應蛋白的水平[32]；可溶性尿酸增加了成熟脂肪組織中還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和活性氧簇的產生[33]；增加脂肪組織氧化壓力，導致對胰島素的敏感性下降等。HUA與糖代謝紊亂的關系表現為它對空腹血糖受損的預測作用，HUA常伴隨有胰島素抵抗和低脂聯素血癥[34]。

5.4HUA與肥胖和脂代謝異常 肥胖常伴隨胰島素抵抗，而胰島素抵抗能增加尿酸鹽的重吸收，降低尿酸鹽的排泄，導致HUA[31]。也有研究報道血漿瘦素水平與體質量指數及尿酸呈正相關，瘦素可以減少尿酸的排泄[35]。HUA常伴低脂聯素血癥，脂聯素可增加游離脂肪酸的氧化，降低血液三酰甘油和低密度脂蛋白的水平，增加高密度脂蛋白含量，脂聯素可能是HUA脂代謝異常的關鍵因子。

6 HUA與腦血管疾病

血尿酸水平與心血管病的發病密切相關。2009年，保定市第三醫院腦內科對124 例急性腦梗死患者的臨床資料進行分析得出，急性腦梗死組患者首次發病時血清尿酸水平顯著高于正常對照組，異常率達43.55%，并與腦梗死面積呈正相關，提示血清尿酸水平與急性腦梗死的發生、發展密切相關。HUA參與了急性腦梗死的病情演變過程，可作為腦血管疾病預后不良的預測因素[36]。然而，盡管大多數研究證實HUA對腦血管疾病發生有促進作用，卻有少數臨床研究和流行病學資料顯示HUA對神經有保護作用[37]，支持該觀點的理論依據為尿酸是人體內數量最多的水溶性抗氧化物，具有非常強大的抗氧化作用，能保護細胞外超氧化物歧化酶、清除氧自由基等。

7 HUA與認知障礙

認知障礙是指與學習記憶以及思維判斷有關的大腦高級智能加工過程出現異常，從而引起嚴重的學習記憶障礙，同時伴有失語、失用、失認、失行等的病理改變過程。認知功能障礙是阿爾茨海默病的主要臨床表現，帕金森病在發展過程中，尤其到疾病晚期，可合并有癡呆表現。不同的調查研究顯示，帕金森病患者中有17%～57%會伴發認知功能障礙[38-40]。近年來，尿酸與認知障礙關系的研究逐漸成為熱點，其結果也不盡相同。有研究顯示，一定劑量尿酸對多巴胺能神經元有明顯的保護作用[41]。

在一項對4695例>55歲人群的前瞻性研究中發現，高尿酸水平與帕金森病的低發病率相關，并且血尿酸水平每增加一個標準差，帕金森病的發病率下降39%[42]。Schwarzschild等[43]通過對804例初期帕金森患者進行前瞻性研究，結果發現血尿酸水平處于高五分位的帕金森病患者在隨訪時間內到達終點事件的比例是低五分位患者的一半。宋彥等[44]利用阿爾茨海默病模型大鼠研究尿酸對其學習記憶能力的影響的研究中也表明，尿酸處理組學習記憶能力明顯增強。相反，也有研究表明尿酸水平過高會增加氧化損傷，而氧化損傷很可能是阿爾茨海默病的發病機制之一[45]。因此，尋找一個合適的血尿酸水平，既能最大限度的降低氧化損傷、又能延緩甚至預防神經變性性疾病的發展是下一步亟待解決的重要課題。

8 結 語

HUA涉及到了多器官多系統疾病的發生發展，作為多種心腦血管疾病的獨立危險因素，應該引起廣大醫務工作者的重視。目前，關于HUA的流行強度、預防及治療措施的研究還不夠全面，遺傳機制也不十分明了，國內外對尿酸與認知障礙關系的臨床及實驗室研究也較少，因此有必要進行下一步更為深入的研究，為HUA的合理處理提供科學依據。

[1] Sánchez-Lozada LG,Nakagawa T,Kang DH,etal.Hormonal andcytokine effects of uric acid[J].Cur Opin Nephrol Hypertens,2006,15(1):30-33.

[2] Kang DH,Nakagawa T,Feng L,etal.A role for uric acid in the progression of renal disease[J].J Am Soc Nephrol,2002,13(12):2888-2897.

[3] Rodrigues SL,Baldo MP,Capingana P,etal.Gender distribution of serum uric acid and cardiovascular risk factors:population based study[J].Arq Bras Cardiol,2012,98(1):13-21.

[4] Kim KM,Kim SS,Han DJ,etal.Hyperuricemia in kidney transplant recipients with intact graft function[J].Transplant Proc,2010,42(9):3562-3567.

[5] Desai RV,Ahmed MI,Fonarow GC,etal.Effect of serum insulin on the association between hyperuricemia and incident heart failure[J].Am J Cardiol,2010,106(8):1134-1138.

[6] Sari I,Akar S,Pakoz B,etal.Hyperuricemia and its related factors in an urban population,Izmir,Turkey[J].Rheumatol Int,2009,29(8):869-874.

[7] 王顏剛,閻勝利,李長貴,等.原發性高尿酸血癥患者發生痛風的前瞻性研究[J].中華內分泌代謝雜志,2011,27(7):553-556.

[8] 陳濤,李衛,王楊,等.高尿酸血癥的患病情況及相關因素分析[J/CD].中華臨床醫師雜志：電子版,2012,6(13):49-52.

[9] 鄭劍勇,陳佩,謝建妙.城區居民高尿酸血癥患病率及影響因素研究[J].浙江預防醫學,2010,22(12):13-16.

[10] Ryu S,Chang Y,Zhang Y,etal.A Cohort Study of Hyperuricemia in Middle-aged South Korean Men[J].Am J Epidemiol,2012,175(2):133-143.

[11] Miao Z,Li C,Chen Y,etal.Dietary and lifestyle changes associated with high prevalence of hyperuricemia and gout in the Shandong coastal cities of Eastern China[J].J Rheumatol,2008,35(9):1859-1864.

[12] 陳秀.福州市健康人群血清尿酸濃度調查[J].檢驗醫學與臨床,2012,9(17):2190-2191.

[13] Chang HY,Pan WH,Yeh WT,etal.Hyperuricemia and gout in Taiwan:results from the Nutritional and Health Survey in Taiwan(1993-96)[J].J Rheumatol,2001,28(7):1640-1646.

[14] Alatalo PI,Koivisto HM,Hietala JP,etal.Gender-dependent impacts of body mass index and moderate alcohol consumption on serum uric acid--an index of oxidant stress status?[J].Free Radic Biol Med,2009,46(8):1233-1238.

[15] Hamajima N,Naito M,Okada R,etal.Significant interaction between LRP2 rs2544390 in intron 1 and alcohol drinking for serum uric acid levels among a Japanese population[J].Gene,2012,503(1):131-136.

[16] 孟昭亨.痛風[M].北京:北京醫科大學、中國協和醫科大學聯合出版社,1997:19-30.

[17] 張新軍.高尿酸血癥的發病機制與分型診斷[J].中國心血管雜志,2010,15(6):418-420.

[18] Cardona F,Tinahones FJ,Collantes E,etal.The elevated prevalence of apoli poprotein E2 in patients with gout is associated with reduced renal excretion of urates[J].Rheumatology(Oxford),2003,42(3):468-472.

[19] Vitart V,Rudan I,Hayward C,etal.SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration,urate excretion and gout[J].Nat Genet,2008,40(4):437-442.

[20] Morcillo S,Rojo-Martínez G,Martín-Núez GM,etal.Trp64Arg polymorphism of the ADRB3 gene predicts hyperuricemia risk in a population from southern Spain[J].J Rheumatol,2010,37(2):417-421.

[21] Hyink DP,Rappoport JZ,Wilson PD,etal.Expression of the urate transporter /channel is developmentally regulated in human kidneys[J].Am J Physiol Renal Rhysiol,2001,281(5):F875-F886.

[22] Ben-Dov IZ,Kark JD.Serum uric acid is a GFR-independent long-term predictor of acute and chronic renal insufficiency:the Jerusalem Lipid Research Clinic cohort study[J].Nephrol Dial Transplant,2011,26(8):2558-2566.

[23] Long CL,Qin XC,Pan ZY,etal.Activation of ATP-sensitive potassium channels protects vascular endothelial cells from hypertension and renal injury induced by hyperuricemia[J].J Hypertens,2008,26(12):2326-2338.

[24] Sánchez-Lozada LG,Tapia E,Santamaría J,etal.Mild hyperuricemia induces vasoconstriction and maintains glomerular hypertension in normal and remnant kidney rats[J].Kidney Int,2005,67(1):237-247.

[25] Corry DB,Eslami P,Yamamoto K,etal.Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell proliferation and oxidative stress via the vascular rennin-angiotensin system[J].J Hypertens,2008,26(2):269-275.

[26] Chao HH,Liu JC,Lin JW,etal.Uric acid stimulates endothelin-1 gene expression associated with NADPH oxidase in human aortic smooth muscle cells[J].Acta Pharmacol Sin,2008,29(11):1301-1312.

[27] De Luca G,Secco GG,Santagostino M,etal.Uric acid does not affect the prevalence and extent of coronary arter disease.Results from a prospective study[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis,2012,22(5):426-433.

[28] Ito H,Abe M,Mifune M,etal.Hyperuricemia is independently associated with coronary heart disease and renal dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus[J].PLoS One,2011,6(11):e27817.

[29] Zharikov S,Krotova K,Hu H,etal.Uric acid decreases No production and increases arginase activity in cultured pulmonary artery endothelial cells[J].Am J Physiol Cell Physiol,2008,295(5):C1183-C1190.

[30] Yu MA,Sánchez-Lozada LG,Johnson RJ,etal.Oxidative stress with an activation of the renin-angiotensin system in human vascular endothelial cells as a novel mechanism of uric acid-induced endothelial dysfunction[J].J Hypertens,2010,28(6):1234-1242.

[31] Miao Z,Yan S,Wang J,etal.Insulin resistance acts as an independent risk factor exacerbating high-purine diet induced renal injury and knee joint gouty lesions[J].Inflamm Res,2009,58(10):659-668.

[32] 李晨鐘,薛耀明,高方,等.高尿酸血癥患者血清超靈敏C反應蛋白水平與胰島素抵抗[J].中國全科醫學,2006,9(6):451-452.

[33] Sautin YY,Nakagawa T,Zharikov S,etal.Adverse effects of the classic antiox idant uric acid in adipocytes:NADPH oxidase-mediated oxidative/nitrosative stress[J].Am J Physiol Cell Physiol,2007,293(2):C584-C596.

[34] Tamba S,Nishizawa H,Funahashi T,etal.Relationship between the serum uric acid level,visceral fat accumulation and serum adiponectin concentration in Japanese men[J].Intern Med,2008,47(13):1175-1180.

[35] de Oliveira EP,Burini RC.High plasma uric acid concentration:causes and consequences[J].Diabetol Metab Syndr,2012,4(1):12.

[36] 王麗.高尿酸血癥與急性腦梗死的相關性研究[J].中國現代神經疾病雜志,2011,11(3):358-359.

[37] Chamorro A,Obach V,Cervera A,etal.Prognostic significance of uric acid serum concentration in patients with acute ischemic stroke[J].Stroke,2002,33(4):1048-1052.

[38] Aarsland D,Zaccai J,Brayne C.A systematic review of prevalence studies of dementia in Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2005,20(10):1255-1263.

[39] Lieberman A.Are dementia and depression in Parkinson′s disease related?[J].J Neurol Sci,2006,248(1/2):138-142.

[40] Williams-Gray CH,Foltynie T,Brayne CE,etal.Evolution of cognitive dysfunction in an incident Parkinson′s disease cohort[J].Brain,2007,130(Pt 7):1787-1798.

[41] Guerreiro S,Ponceau A,Toulorge D,etal.Protection of midbrain dopaminergic neurons by the end-product of purine metabolism uric acid:potentiation by low-level depolarization[J].J Neurochem,2009,109(4):1118-1128.

[42] de Lau LM,Koudstaal PJ,Hofman A,etal.Serum uric acid levels and the risk of Parkinson disease[J].Ann Neurol,2005,58(5):797-800.

[43] Schwarzschild MA,Schwid SR,Marek K,etal.Serum urate as a predictor of clinical and radiographic progression in Parkinson disease[J].Arch Neurol,2008,65(6):716-723.

[44] 宋彥,索愛琴,丁旭萌,等.尿酸對阿爾茨海默病大鼠學習記憶能力的影響及其機制[J].中國神經精神疾病雜志,2011,37(10):603-606.

[45] 商秀麗,張鳳英,孟令慧,等.阿爾茨海默病患者血尿酸水平的檢測及意義[J].中國醫科大學學報,2009,38(5):333-334.