慢傳輸性便秘的治療現狀及雌激素受體β與其相關性研究

李 偉(綜述)，張鐵民(審校)

(哈爾濱醫科大學第一附屬醫院普外五科，哈爾濱 150000)

便秘是臨床上最常見的癥狀之一。最新的循證醫學報道稱，便秘在全球的發病率為0.7%～79.0%，平均16%[1]，頑固性的便秘嚴重影響患者生活質量[2]。而慢傳輸性便秘(slow transit constipation,STC)又是常見的便秘類型，是指食物通過胃腸道時間延長，結腸及直腸未發現明顯器質性病變為特征的一種排便障礙。臨床癥狀表現為大便次數減少、排出困難、無便意等，而B超、鋇劑灌腸造影以及電子腸鏡檢查均無特異性改變。STC患者的傳輸減慢可發生在全結腸或某段結腸。最新的研究發現部分STC患者不但存在結直腸動力異常，還同時合并上消化道的動力異常[3]。該病的發病機制尚不清楚，現就對STC當前的治療現狀以及雌激素受體β(estrogen receptor beta，ERβ)在STC中相關研究進展予以綜述。

1 治療現狀

1.1粗纖維飲食 Voderholzer等[4]報道了149例STC患者用膳食纖維治療的效果：給予患者車前子30 g/d，分3次服用，治療2～6周后進行直腸肛門功能檢測及胃腸轉運時間測定，結果顯示32例癥狀緩解，33例癥狀好轉，84例無效。總胃腸轉運時間越短則膳食纖維治療效果越好。膳食纖維治療對50%以上患者無效，幾乎只在無病理變化的患者有較好的治療效果[4]。

1.2功能鍛煉 Camilleri等[5]認為，結腸慢轉運伴有骨盆底功能紊亂的混合型便秘首先進行骨盆底鍛煉,即生物反饋及肌肉放松。田波等[6]總結了幾種STC功能鍛煉的方式，如在早晨起床后或早餐后訓練排便運動，改善排便體位(蹲位最佳)，加強腹肌和膈肌鍛煉等，均在STC患者的治療中獲得一定的效果。

1.3藥物治療 藥物治療主要包括瀉劑的使用及促動力藥物。瀉劑是目前臨床上應用于STC的主要藥物[7]。對于臨床上缺乏瀉劑藥物使用的STC患者，很難精密地去評估患者癥狀[8]。目前應用于臨床的瀉劑有容積性瀉劑、滲透性瀉劑、接觸性瀉劑。容積性瀉劑是指含有纖維素或歐車前的各種制劑，為STC患者首選用藥。滲透性瀉劑包括山梨醇、乳果糖、聚乙二醇4000等。Attar等[9]對小劑量聚乙二醇4000(13～39 g/d)溶液與乳果糖(10～30 g/d)治療STC的效果、患者的耐受性及安全性進行了研究比較。結果顯示聚乙二醇4000組平均大便次數多于乳果糖組，并且聚乙二醇4000組改變了大便的性狀，長期使用無不良反應。接觸性瀉劑包括蓖麻油、蓖醌類、多酚類化合物等，起效快，使用方便，但長期應用可導致“瀉劑結腸”。促動力藥物主要包括莫沙必利、西沙必利、普卡必利等[10]。促動力藥物可與容積性瀉劑及滲透性瀉劑同時使用，可增加直腸感覺，促進結腸傳輸，增加自主排便，減少排便時間，可有效改善STC患者的癥狀。趙云燕等[11]采用自擬便必清煎劑治療STC患者38例，并與西沙比利作對照比較。2組療程均為4周，全部患者均在停藥后3個月進行結腸傳輸試驗。結果顯示：中藥組患者38例，治愈17例(44.74%)、有效17例(44.74%)、無效4例(10.51%)、總有效率89.74%，對照組34例患者，治愈3例(8.82%)、有效5例(14.71%)、無效26例(76.47%)、總有效率23.53%，實驗組結果明顯優于對照組。但是所有的藥物治療均在于緩解患者癥狀，并未從實質上解決患者結腸的病理生理狀態。

1.4手術治療 最新研究發現，標準的藥物治療無法改變STC患者的結腸傳輸時間，對結腸動力沒有影響[12]。因此頑固性STC應考慮外科干預[13]。治療STC主要術式有6種。

1.4.1全結腸切除聯合回直腸吻合術 此術式是治療STC的經典術式。穆玲等[14]研究顯示，這種全結腸切除聯合回直腸吻合術手術效果明確，短期有效率達到100%(13/13)，但多數患者遠期預后并不理想。

1.4.2結腸次全切除術 此術式分為保留回盲瓣、盲腸及部分升結腸的結腸次全切除術以及保留遠端乙狀結腸的結腸次全切除術，目的在于保留部分解剖結構，減少術后并發癥。但是Marchesi等[15]認為結腸次全切除術患者術后的并發癥、病死率以及生活質量并不優于全結腸切除聯合直腸吻合術。

1.4.3選擇性結腸切除術 目前此種術式存在著較大的爭議，由于現在缺乏精確的結腸動力功能檢查手段，術前難以明確病變結腸，術后復發率高，因此不作為STC常規術式。

1.4.4結直腸全切除術聯合回腸儲袋肛管吻合術 這種術式是切除回腸末端至齒狀線范圍內所有大腸，并取30 cm回腸作15 cm J 型儲袋并與肛管吻合。這種術式同樣由于創傷大、操作復雜、術后并發癥較多而不作為常規術式。

上述四種結腸切除類手術，在增加了排便次數的同時，也存在術中創傷較大、手術時間長、術后恢復慢、并發癥較大的風險。遠期隨訪中也發現了粘連性腸梗阻、腹瀉、肛門失禁等諸多并發癥。Di Fabio等[16]也認為結腸切除術后STC患者的生活質量顯著下降。Riss等[17]也不主張行結腸切除來治療STC。

1.4.5結腸曠置術 此術式先切斷回腸末端，不切除結腸，再進行回腸與乙狀結腸或者直腸的吻合。優點在于手術創傷小、操作簡便、術后并發癥發生率相對較低。Pinedo等[18]認為，腹腔鏡下進行此種術式有一定的優勢。

1.4.6回腸造口術 此術式對功能損毀大、術后患者生活質量差，應用于上述手術出現吻合口漏、效果不佳、全小腸傳輸遲緩時采用。也有報道顯示，對于身體虛弱而受嚴重便秘影響的老年患者來說，可以明顯改善術后生活質量[19]。

1.4.7腹腔鏡下回腸直腸側側吻合分流術 江濱等[20]在國內首次應用腹腔鏡下回腸直腸側側吻合分流術用于STC患者的治療。此種術式創傷小、術后恢復較快、圍術期并發癥較傳統手術相對較少，同時解決了結腸STC癥狀和最大限度的保留有功能結腸兩個問題。

2 ERβ受體在STC中相關研究進展

2.1ERβ的結構、作用及亞型 雌激素作為最重要的性激素之一，除了對生殖系統的作用外，在人體消化系統、心血管系統、免疫系統、泌尿系統、中樞神經系統等都發揮著重要的調控作用。人體內，雌激素通過與其特異性受體結合后而發揮重要的生理作用。雌激素受體包括ERα及ERβ兩種亞型，每種亞型又包括多種同分異構體。ERβ基因位于第14號染色體的第22～24位點上，其編碼蛋白約530個氨基酸構成，該基因只包括8個外顯子，無內含子間隔[21]。ERβ是結腸內唯一表達的雌激素受體，主要在結腸上皮細胞表達，在眾多胃腸道上皮以及非上皮細胞起到重要的調控作用。近年來，隨著ERβ多種亞型的發現[22],認為ERβ至少存在五種亞型，即ERβ1～ERβ5。這五種亞型結構非常相似，相對分子質量相近。而這五種亞型究竟哪種在STC患者結腸中有表達？有學者通反轉錄-聚合酶鏈反應以及Western blot方法檢測ERβ蛋白及其亞型mRNA在女性STC患者乙狀結腸的表達得到了證實[23]。試驗發現ERβ1mRNA、ERβ2mRNA及ERβ5mRNA在女性STC患者及正常對照組結腸中均有表達，而且這三種亞型在女性STC患者結腸上的表達顯著低于正常對照組[23]。說明了ERβ1、ERβ2、ERβ5可能在STC的發病上起到重大作用。

2.2ERβ、c-kit通路與STC發病的關系 許多學者認為STC的發病與Cajal間質細胞(interstitial cells of Cajal,ICC)之間有著密切的因果關系。ICC是一類主要分布在胃腸道的間質細胞，是胃腸道的起搏細胞和信號轉導細胞，并且與肌細胞及末梢神經元有著密切的關系，具有激發和促進胃腸蠕動的作用[24]。現有研究顯示，細菌、病毒、神經毒素等多種因素均可引起ICC損傷，導致了腸道異常慢波電位的產生，引發多種胃腸道動力紊亂性疾病，同時也證實了在STC患者中乙狀結腸內ICC數量顯著降低，體積減小，并且形成的神經樣網絡結構也變少[25]。有學者對STC患者的活體樣本組織進行觀察，發現此STC患者回腸中的ICC數量減少不明顯，乙狀結腸中ICC數量顯著降低，并且其c-kit mRNA基因的表達量也顯著降低[26]。C-kit是一種跨膜蛋白，通過與其天然配體干細胞因子結合所啟動的信號通路，對ICC的發育、分化及表型維持至關重要。給新出生的小鼠腹腔注射c-kit中和單抗后，發現小鼠腸道正常位相收縮紊亂、電慢波活動消失并且ICC缺失[27]。通過這些研究可以發現正常的c-kit信號通路對ICC的表型維持和生理功能的實現具有不可替代的作用，而c-kit基因的正常表達應該是維持這一信號通路正常的必要條件。而阻斷了ER受體之后可導致c-kit mRNA幾乎不表達，因此ER參與調控c-kit信號通路[28]。雌激素受體ERα及ERβ之中又僅有ERβ在結腸中唯一表達，這些都證實了ERβ及c-kit的下調表達與STC的發病機制相關。

3 結 語

STC的發病機制較為復雜，可能是一種病因產生多種機制所致，也可能是由于多種因素協同所致，很多發病因素互為因果關系。這導致了難于達到長期治愈，雖然臨床上進行了大量的研究，但仍缺乏令人滿意的方法。膳食和功能鍛煉只能起到輔助作用；西藥也只是針對某種病因取得一定效果，但是停藥后復發概率較大；手術治療創傷性較大，同時也存在一定的并發癥；中藥治療有其獨到的一面，但是中藥的毒性以及適應證仍有待考究。相信隨著對ERβ受體、c-kit通路及Cajal細胞的進一步研究，將會明確STC的發病機制，并可能在STC患者的治療上取得突破性的進展。

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