宮頸癌及宮頸上皮內瘤變術后陰道上皮內瘤變48例臨床分析

宋 芳,吳玉梅

(首都醫科大學附屬北京婦產醫院婦瘤科,北京 100006)

陰道上皮內瘤變(vaginal intraepithelial neoplasia,VaIN)是指局限于陰道上皮內層的不同程度的不典型增生病灶，是陰道浸潤性癌的癌前病變階段。VaIN于1952年由Graham等[1]首次報道，由于對該病的認識不足及系統篩查方法的缺乏，文獻報道VaIN發病率較低，占所有女性下生殖道上皮內瘤變的1.0%[2]，目前國內尚無VaIN總發病率的報道。近年來，隨著人們對該病認識的逐漸提高、細胞學檢測技術的革新、陰道鏡檢查技術的完善，VaIN的檢出率逐年提高。本研究對宮頸癌及宮頸上皮內瘤變術后VaIN的情況進行回顧性分析，探討其臨床特征、診斷、治療及預后，為臨床工作提供診治經驗。

1 資料與方法

1.1資料來源 自2011年1月至2013年1月，首都醫科大學附屬北京婦產醫院婦瘤門診共診治48例宮頸癌及宮頸上皮內瘤變術后VaIN患者，占同期診治VaIN患者(同期診治VaIN患者70例)的68.57%。診斷以陰道活檢結果最嚴重級別作為最終診斷。48例患者資料完整，隨訪時間4～28個月。

1.2診斷方法

1.2.1陰道殘端細胞學檢查 細胞學篩查采用液基薄層細胞學檢測技術和2001年TBS(The Bethesda system)診斷系統[3]。患者取膀胱截石位，窺器暴露全陰道，以細胞采集器于患者陰道壁反復涂抹，尤其是陰道殘端及殘端兩側的凹陷處充分取樣后送檢。

1.2.2陰道鏡檢查 陰道鏡檢查設備為德國LeicaMZ6光電一體數碼電子陰道鏡，診斷步驟包括陰道鏡檢查、醋酸白試驗、碘試驗和陰道鏡指導下活檢[4]，由陰道鏡專科醫師進行操作。患者取膀胱截石位，窺器充分暴露整個陰道，擦拭掉多余分泌物后，以3%冰醋酸棉球覆蓋于全陰道達1 min，觀察圖像，繼而以3%復方碘溶液涂抹整個陰道壁，全面觀察后，于可疑病變部位行多點活檢。

1.2.3高危型人乳頭病毒檢測 高危型人乳頭病毒(human papillomavirus，HPV)DNA檢測采用雜交捕獲試驗二代技術(hybrid capture Ⅱ,HC-Ⅱ)方法。患者取膀胱截石位，窺器暴露陰道，以HC-Ⅱ檢測毛刷充分采集患者陰道分泌物后送檢。

1.2.4分期方法 宮頸癌患者的分期采用臨床分期，分期依據2009國際婦產科聯盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)標準[5]。

1.3治療方法 宮頸癌及宮頸上皮內瘤變術后VaIN患者，根據患者病變級別、病變范圍及患者的依從性，分別選用局部藥物治療、CO2激光治療、局部切除、腔內放射治療等方法進行治療。

1.3.1局部藥物治療 13例VaINⅠ的患者，接受了局部藥物治療，局部治療藥物包括：氟尿嘧啶軟膏、50%三氯醋酸、干擾素栓、雌激素軟膏、聚甲酚磺醛液等。

1.3.2CO2激光汽化治療 4例VaINⅠ、18例VaINⅡ和9例VaINⅢ患者接受了CO2激光汽化治療，根據陰道鏡下評估判定的病變部位及范圍，CO2激光汽化治療范圍包括病變外1.0 cm，深度不超過0.5 cm。

1.3.3局部切除 3例VaINⅢ患者，因病灶較局限，行病灶局部切除手術。首先以碘液涂抹全陰道以確定病變范圍，切除范圍為病灶外0.5～1.0 cm，切除深度>0.5 cm。

1.3.4腔內放射治療 1例宮頸癌術后VaINⅢ患者，因陰道鏡下病灶呈多灶性表現，彌漫樣分布于整個陰道，故行陰道腔內放療，包括陰道塞子及陰道盒放射劑量20 Gy。

1.4隨訪方法 對宮頸鱗癌和CINⅢ手術治療后發現的48例VaIN進行嚴密隨訪，術后3～6個月復查一次，復查內容包括婦科檢查、陰道殘端細胞學檢查，對細胞學異常患者進行陰道鏡檢查、HPV檢查及陰道殘端多點活檢。

2 結 果

2.1年齡與VaIN 48例VaIN患者年齡35～71(51.5±13.7)歲，其中年齡≤50歲11例(22.92%)，>50歲37例(77.08%)。

2.2細胞學結果與VaIN 48例VaIN患者均無明顯臨床癥狀，均為術后隨訪過程中發現液基薄層細胞學檢測異常就診，其中未明確意義的非典型鱗狀細胞8例(16.67%),非典型鱗狀細胞不除外高度病變4例(8.33%)，鱗狀上皮內低度病變10例(20.83%)，鱗狀上皮內高度病變23例(47.92%)，鱗狀細胞癌3例(6.25%)。

2.3既往病史與VaIN 48例VaIN患者中既往有宮頸鱗癌病史26例(54.17%)，宮頸上皮內瘤變病史22例(45.83%)；26例宮頸癌術后患者，FIGO分期ⅠA1～ⅡA2，分別接受了筋膜外全子宮切除、次廣泛子宮切除+盆腔淋巴結清掃或廣泛全子宮切除+盆腔淋巴結清掃手術，術后補充放射治療的患者18例，占宮頸癌患者的69.23%。22例宮頸上皮內瘤變患者接受筋膜外全子宮切除，術后均未補充治療。術后病理提示陰道切緣無癌或宮頸上皮內瘤變病灶。VaIN診斷距離既往病史時間6～12個月。

2.4高危型HPV感染與VaIN 對48例宮頸鱗癌及宮頸上皮內瘤變術后VaIN患者，隨訪期間進行高危型HPV DNA檢測，持續陽性者45例(93.75%)，陰性者3例(6.25%)，且3例均為宮頸上皮內瘤變術后患者。

2.5陰道鏡下表現及特點 48例患者，在陰道鏡下醋酸實驗和碘試驗后，呈現出白色病變、鑲嵌、異常血管、碘不著色等異常表現。48例VaIN患者，病變發生于陰道上1/3的患者41例(85.42%)，尤以陰道殘端及陰道兩側角部多見，其他部位(陰道兩側壁或陰道前后壁)患者7例(14.58%)，甚至有些患者病變呈彌漫樣分布于整個陰道壁。病變表現呈現多灶性分布患者43例(89.58%)，局灶性分布患者5例(10.42%)。

2.6VaIN病理結果 48例經陰道鏡指導下陰道多點活檢，診斷VaIN患者中VaINⅠ 17例(35.42%)，VaINⅡ 18例(37.50%)，VaINⅢ 13例(27.08%)。

2.7隨訪結果 48例患者在初始治療后病變局部控制率100%。隨訪時間4～28個月，中位隨訪時間14個月。4例(8.33%)激光治療的VaINⅢ患者復發，平均復發時間為初始治療后9個月，經再次CO2激光治療后病變得到有效控制。所有患者目前繼續隨訪過程中。

3 討 論

VaIN是原發于陰道浸潤癌的癌前病變狀態，也可以與宮頸和外陰的HPV相關性上皮內病變或浸潤癌同時或異時發生[6-7]。因無明顯癥狀且發病率較宮頸癌低，臨床醫師在給患者檢查時常常關注宮頸癌或宮頸癌前病變而忽略陰道病變，導致宮頸癌或癌前病變治療后漏診VaIN,甚至癌變。目前VaIN尚缺乏規范診斷與處理措施。由于VaIN具有進展為陰道浸潤癌的風險，應重視VaIN的早診早治。VaIN可以單獨發生，大多無明顯癥狀，其臨床診斷主要通過對陰道細胞學異常的可疑病例，進行陰道鏡指導下的可疑部位活檢。治療方法有局部藥物治療、CO2激光治療、手術治療等，治療后存在一定的復發概率。本研究旨在分析探討宮頸癌及宮頸上皮內瘤變術后VaIN患者的臨床特征、診斷、治療及預后等特點，為臨床工作提供診療經驗。

3.1年齡與VaIN的關系 文獻報道VaIN的平均發病年齡為35～58歲[8-9]，本研究顯示，VaIN的發病年齡35～71歲，以絕經后婦女多見。Li等[10]曾報道絕經是VaIN發生的高危因素，發病風險是絕經前婦女的2.09倍。探究其原因，考慮與絕經后女性陰道上皮變薄，更容易被不良因素影響，尤其是高危型HPV病毒有關。更易造成持續病毒感染，甚至是終身攜帶狀態。因此，對于絕經后婦女，更應加強陰道細胞學監測，以期早期發現VaIN。

3.2細胞學結果與VaIN的關系 Frega等[7]報道由于VaIN具有無明顯臨床癥狀的特性，臨床上主要通過篩檢細胞學異常的可疑病例，進行陰道鏡指導下的可疑部位活檢，才能確診。Gunderson等[9]發現，細胞學結果鱗狀上皮內高度病變患者89%(145/163)診斷為VaINⅡ/VaINⅢ。本研究中的VaIN患者，均無明顯癥狀，為宮頸癌及宮頸上皮內瘤變術后常規隨訪陰道殘端液基薄層細胞學檢測異常，其中鱗狀上皮內低度病變10例(20.83%)，鱗狀上皮內高度病變23例(47.92%)，鱗狀細胞癌3例(6.25%)，進一步行陰道鏡檢查及陰道多點活檢而確診。可見陰道細胞學篩查作為宮頸癌或宮頸病變隨訪的補充手段方法簡便、易行，具有廣泛的應用價值。

3.3宮頸癌及宮頸上皮內瘤變與VaIN的關系 Frega等[7]曾報道，宮頸癌及CIN病史與VaIN的發生密切相關。Li等[10]報道，既往有宮頸癌和CIN病史，曾切除子宮患者，發病風險增加。宮頸癌和CIN病史是VaIN發生的獨立預后因素。本研究中48例宮頸癌及宮頸上皮內瘤變術后6～12個月發生VaIN，占同期診治VaIN患者的68.57%，占VaIN患者的絕大部分，其原因可能與宮頸癌、CIN與VaIN有著共同的發病高危因素，即高危型HPV的持續感染。因此，對此類患者應加強監測，對細胞學異常的患者積極進行陰道鏡指導下的活檢，以期早期發現，早期治療。

有關放射治療與VaIN發生間的關系，Liao等[11]曾發現，既往有放射治療史的腫瘤患者，發生VaIN的風險較無放療史的患者高2倍以上。并認為放射治療后的陰道組織發育不良是VaIN可能的發病原因。本研究中發現，宮頸癌術后VaIN患者中，18例(69.23%)患者曾進行過補充放療。因此，對于有放射治療病史的宮頸癌術后患者，更應加強對于陰道殘端及全陰道的詳細檢查，以避免病變的遺漏。

3.4高危型HPV感染與VaIN的關系 近年來，隨著女性生殖道高危型HPV的感染率及檢出率的增加，VaIN的發生率也呈逐年上升趨勢。本研究報道48例VaIN患者中，45例(93.75%)VaIN患者檢測出高危型HPV，陰性者僅3例(6.25%)。Li等[10]通過多因素分析，發現HPV病毒感染是VaIN發生的獨立預后因素。Frega等[2]建議將HPV檢測作為診斷VaIN的方法之一，其靈敏度為90%，特異度為78%，陽性預測值為56%，陰性預測值為92%。So等[12]更進一步提出HPV病毒負荷較細胞學檢查在診斷VaIN及判斷VaIN的轉歸方面更有意義。在今后臨床工作中，是否可將陰道殘端細胞學檢查與高危型HPV的檢測共同作為篩檢VaIN的方法，能否提高VaIN的檢出率，尚待進一步研究。

3.5陰道鏡下VaIN的臨床特點 陰道鏡指導下對可疑部位行陰道壁活組織檢查，是作為VaIN診斷的金標準。由于VaIN患者多無明顯癥狀，其診斷主要通過對細胞學篩查異常患者進行充分的陰道鏡評估，并在陰道鏡指導下進行陰道多點活檢或者與宮頸上皮內瘤變伴發而確診的[13]。陰道鏡指導下活檢，對于VaIN的診斷廣泛應用于臨床，但其臨床價值卻被一定程度低估。Boonlikit等[14]回顧性分析VaIN患者發現，陰道鏡下此類患者病變呈多灶性分布，占50%以上，多位于陰道上端或陰道斷端縫合處。李淑敏等[15]亦報道VaIN患者85%(17/20)發生于陰道上段，65%(13/20)成多灶性分布。本研究中，發生于陰道上1/3的患者41例(85.42%)，病變表現呈現多灶性分布的患者43例(89.58%)。因此，在陰道鏡指導下活檢時，在醋酸實驗和碘試驗后，應注意對全陰道進行細致、全面的檢查，有針對性重視陰道頂端并進行多點取材，才能保證診斷的準確性，最大限度地避免浸潤性病變的遺漏。

3.6VaIN的治療方法 有關VaIN的治療，目前國內外存在較大爭議，爭議的焦點主要集中于是否應對VaIN進行過多的醫療干預及治療方法的選擇。目前對于合并高危型HPV感染的VaINⅢ及合并宮頸癌及宮頸上皮內瘤變的VaIN，由于其具有進展為浸潤癌的能力及較高的復發率，國內外學者均認為應積極治療[15-16]。

3.6.1局部藥物治療 Gurumurthy等[17]報道，局部藥物治療對于年輕及多灶性VaIN，有很好效果。本研究對13例VaINⅠ采用局部藥物治療，耐受性好，治療效果滿意，無一例復發。

3.6.2CO2激光汽化治療 Perrotta等[18]報道,CO2激光汽化治療VaINⅢ是有效的，但具有一定的復發率。本研究對4例VaINⅠ、18例VaINⅡ和9例VaINⅢ進行了CO2激光汽化治療，耐受性良好，病變局部控制率為100%，但有3例VaINⅢ復發，經再次激光治療后病變緩解。

3.6.3局部切除 Terzakis等[19]曾報道，環狀電圈切除治療宮頸癌術后VaIN患者，具有較高的臨床價值。Frega等[7]亦推薦對于VaIN的手術治療，由根治性手術轉為保守性手術。本研究對3例局限性VaINⅢ患者，采用病灶局部切除手術，無一例復發。

3.6.4腔內放射治療 Blanchard等[6]報道對于VAINⅢ,近距離放射治療是有效及安全的。本研究對1例彌漫性VaINⅢ患者實施陰道腔內放射治療，病變得到有效控制。

3.7VaIN的隨訪 Gunderson等[9]曾回顧性分析163例VaIN，經初始治療后VaIN仍具有較高的復發率，并有5.13%的VaIN發展為癌。本研究對治療后的48例VaIN進行嚴密隨訪，中位隨訪時間14個月，4例(8.33%)VaINⅢ復發，平均復發時間為初始治療后9個月，但經再次CO2激光治療后病變得到有效控制。因此，由于VaIN的易復發性及進展為癌的潛在風險，對于VaIN患者，尤其是VaINⅢ患者，在確診及治療后，均應堅持嚴密隨訪，對復發及進展病例應積極治療。

總之，VaIN診斷困難，最常發生于宮頸癌及宮頸上皮內瘤變術后，常合并高危型HPV感染，病變多位于陰道上1/3，呈多灶性分布。激光治療及局部用藥均可有效控制VaIN，且具有良好的耐受性。但由于VaIN的易復發性，需進行長期嚴密的隨訪。由于VaIN的發病率較低，臨床診治經驗缺乏，對其相關的臨床研究尚需進行。

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