HCV感染者自身抗體的研究進展

2014-03-06 19:53:14陳思如綜述審校

醫學綜述 2014年19期

陳思如(綜述)，韋嘉(審校)

(1.昆明醫科大學第一附屬醫院感染性疾病科，昆明 650032； 2.昆明醫科大學第四附屬醫院消化科，昆明 650021)

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)是一種全球性傳染疾病。據世界衛生組織統計，全球約1.7億人感染HCV，感染率約為3%，估計每年新發丙型肝炎病例約3.5萬例[1]。HCV感染后易引起慢性化，繼而演變為肝硬化和肝細胞癌，嚴重威脅著人類的身體健康，因此對HCV感染發病機制及治療的探討一直是丙型肝炎研究的熱點之一。到目前為止，HCV感染的發病機制仍不清楚，然而近年來很多研究表明，HCV感染過程中機體普遍存在自身免疫現象，可誘導HCV感染者體內產生多種自身抗體，對HCV感染與自身免疫關系的研究將有助于探討HCV感染的發病機制。該文對HCV感染與自身免疫、自身抗體的關系進行闡述，進一步探討HCV感染的發病機制，指導丙型肝炎的臨床診療。

1 HCV感染與自身免疫反應

目前，HCV發病機制尚不明確，HCV感染患者肝臟組織學改變與自身免疫性肝病有很大相似性，且HCV感染患者血清中可檢測到多種自身抗體，表明HCV可作為自身免疫反應的啟動因子，誘導機體產生自身免疫從而損傷肝細胞，這可能是HCV感染后的肝組織免疫損傷的機制之一。1990年Mishiro等[2]在HCV患者的體內發現了抗-GOR(丙型肝炎相關肽)抗體，GOR為宿主細胞編碼的抗原，GOR抗原表位與HCV核心抗原的一段氨基酸序列同源，GOR抗原與HCV的交叉免疫反應使HCV患者體內出現抗-GOR抗體。Kerkar等[3]研究發現，HCV的非結構蛋白5與細胞色素P450-2D6(CYP2D6)抗原表位一段序列同源，而P450-2D6是抗肝腎微粒體抗體Ⅰ型(liver-kidney microsomal antibodies-Ⅰ,LKM-Ⅰ)抗體的作用靶位。另有研究發現，細胞色素P4502E1(CYP2E1)與HCV特定序列NS5B蛋白有交叉免疫反應，而HCV感染者中抗-CYP2E1陽性者肝臟炎癥及纖維化較重[4-5]。綜上所述，HCV可通過分子模擬現象，即病毒蛋白組分與具有同源性的自身抗原發生交叉反應，激活自身反應性CD8T細胞，破壞或削弱機體的免疫耐受，使機體對自身組織和細胞進行攻擊，誘導自身免疫產生自身抗體[6]。HCV感染可導致肝細胞破壞，并釋放大量肝組織成分及病毒抗原，使自身反應性 T淋巴細胞被激活并表達細胞因子，高表達的細胞因子促使Th2的分化，促進自身反應性B細胞產生自身抗體。另有研究發現，B細胞功能的異常與HCV感染產生自身抗體有一定的聯系。Roughan等[7]研究發現，HCV感染削弱了機體的免疫耐受，使自身反應性B細胞克隆增殖，產生自身抗體。Mizuochi等[8]研究表明，HCV感染者血漿中產生自身抗體和類風濕因子的CD5+B細胞增多，其血漿中白細胞介素4、白細胞介素10和白細胞介素12水平顯著升高，它保護了外周血CD5+B細胞免受凋亡從而使HCV感染者血清中自身抗體升高。此外，過度的B細胞刺激因子表達也可能是刺激機體產生自身抗體的原因[9]。

2 HCV感染者血清自身抗體特征

近年來的研究表明，HCV患者至少有一項血清自身抗體的檢出率為47.0%，顯著高于普通人群[10]。其血清中可檢測到的自身抗體包括抗核抗體(antinuclear antibody,ANA)、抗線粒體抗體、抗平滑肌抗體(anti-smooth muscle antibody,ASMA)、LKM-Ⅰ、抗可溶性肝抗原抗體、抗肝細胞質抗體Ⅰ型、抗肝特異性蛋白抗體、抗細胞骨架抗體、抗胃壁細胞抗體、抗心肌抗體、抗甲狀腺抗體、類風濕因子等。其中檢出率最高為ANA、ASMA，其余肝抗原自身抗體的檢出率≤10%[11-12]。Williams等[13]檢測了963例慢性HCV感染者的ANA及ASMA，結果發現，ANA陽性率與年齡有關，與性別、酒精攝入量、種族、HCV基因型等無關；ASMA陽性率與男性肝匯管區界面炎癥嚴重程度相關，與其他肝臟部位炎癥程度、肝功能檢測、免疫球蛋白無相關性。覃益華[14]也檢測了115例HCV感染后患者的自身抗體，分析了性別、年齡與預后的關系后發現自身抗體與年齡、肝硬化呈正相關，與性別無關，說明病程越長，肝細胞損傷越重。唐葵[15]研究發現，HCV感染者中HCV-RNA陽性組類風濕因子和ANA陽性率顯著高于HCV-RNA陰性組，表明HCV感染患者自身抗體的檢出率與病毒的復制有關。

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)是由于自身免疫所引起的一種慢性肝炎綜合征。一般情況下，HCV與AIH較容易鑒別。然而，當病毒感染和自身免疫現象共存時，AIH與HCV感染所誘導的自身免疫不易鑒別。趙平等[16]對HCV和AIH患者中的自身抗體進行研究，發現HCV組和AIH組自身抗體種類大致相同，但HCV組中ANA、ASMA、LKM-Ⅰ等自身抗體滴度顯著低于AIH組，說明HCV可誘導機體出現免疫紊亂，其血清中ANA、ASMA、LKM-Ⅰ等抗體滴度水平有助于鑒別HCV和AIH。

3 自身抗體與疾病的關系

HCV在感染機體的同時，可通過多種途徑損害自身免疫系統，削弱或破壞機體的免疫耐受，誘導產生自身免疫反應，使病情遷延不愈[17]。自身抗體的產生是其病變發展過程中的特征性表現。王國強等[18]分析了76例慢性HCV患者自身抗體的檢測結果，發現自身抗體陽性組年齡較陰性組高，自身抗體陽性組血清膽堿脂酶、白蛋白水平顯著低于陰性組，表明慢性HCV合并自身免疫系統異常時，其肝臟儲備能力下降，肝臟損傷程度較重。有研究發現，在自身抗體陽性的HCV感染者血清中可出現較高的丙氨酸轉氨酶、γ谷氨酰轉移酶、γ球蛋白和免疫球蛋白G水平，表明自身抗體的出現可使肝臟炎癥加重[19]。李文淑等[20]分析了自身抗體陽性慢性HCV感染者肝臟詳細病理改變，發現自身抗體陽性HCV感染者血清谷氨酸氨基轉移酶、丙氨酸轉氨酶、γ谷氨酰轉移酶水平顯著升高，肝臟融合壞死和點灶狀壞死顯著高于自身抗體陰性HCV感染者，但兩組在肝臟纖維化程度方面比較差異無統計學意義，說明HCV感染伴發自身免疫現象會導致肝臟炎癥活動度的加重，但不影響肝臟纖維化程度。上述研究表明，HCV感染誘導的自身免疫反應與疾病的嚴重程度、病程長短有關，其自身抗體的出現往往提示體內免疫功能已出現紊亂，自身抗體與肝細胞相互作用可使肝細胞發生超敏反應損傷肝細胞和轉氨酶的釋放[21]。隨著醫學的發展，人們逐步意識到HCV感染不僅可以引起肝臟損害，而且常合并自身免疫損傷及肝外病變。Zarebska-Michaluk等[22]觀察了340例未經治療的慢性HCV感染者，發現210例患者中出現至少一種肝外表現，包括自身免疫性甲狀腺病、皮膚病、2型糖尿病等常見疾病，還有少見的干燥綜合征、腎病、多發神經病、B細胞淋巴瘤。Mohammed等[23]對306例慢性HCV感染患者的臨床癥狀觀察發現，有風濕病表現者為16.39%，乏力1.9%，干燥8.8%，關節痛6.5%，纖維肌痛1.9%，肌痛1.3%，關節炎0.7%，冷球蛋白血癥血管炎0.7%，自身免疫性溶血0.7%和血小板減少0.7%，表明HCV常伴有自身免疫現象，這可能與HCV感染具有泛嗜性以及HCV誘導機體免疫紊亂有關。然而，自身抗體是肝組織損傷的結果還是誘因，與病毒對肝細胞的作用是否相關都不清楚，其HCV感染伴發自身免疫現象對機體各器官的損傷機制有待深入研究。

4 自身抗體與抗病毒治療

目前，臨床上常用干擾素聯合利巴韋林治療慢性HCV，但干擾素在治療過程中有可能誘發或加重自身免疫[24]。因此，在HCV合并自身抗體陽性者的抗病毒治療中應注意評估HCV感染患者的自身免疫狀況。楊建軍等[25]通過檢測HCV患者抗病毒治療前、中、后自身抗體的動態變化發現，在抗病毒治療中自身抗體可出現不同程度的升高，抗病毒治療結束后，部分自身抗體可降低至治療前水平，甚至某些自身抗體隨著病情的好轉而消失，說明干擾素能夠增強自身免疫反應，自身抗體的高低可以預測抗病毒的療效。Chen等[26]對460例ANA、ASMA陽性HCV感染患者用干擾素或干擾素聯合利巴韋林治療24周，發現自身抗體陽性的HCV感染者未見AST顯著升高及發展為嚴重的全身性自身免疫病。何妍梅[27]研究發現，自身抗體陽性的HCV感染者治療結束時其生化學應答與病毒學應答率顯著高于自身抗體陰性者，不良反應較少。然而，Hadziyannis等[28]研究表明，自身抗體陽性的丙肝患者對干擾素聯合利巴韋林治療的應答率低，易出現發熱、食欲減退甚至嚴重的自身免疫疾病等不良反應。還有研究表明，低滴度的自身抗體，以抗病毒作用為主，高滴度時則抑制免疫反應，即自身抗體在低滴度時，不直接影響免疫系統功能，在高滴度時才與自身免疫性疾病密切相關[29]。對于低滴度自身抗體陽性的HCV患者的治療，自身抗體不影響抗病毒治療的反應，但存在高滴度自身抗體并且基因型呈Ⅰ型時，用干擾素治療就會使病情惡化、影響預后[30]。因此，在HCV感染患者治療過程中，進行自身抗體的檢測以及滴度的監測，評估免疫狀況。

5 小結

HCV是一種嗜肝RNA病毒，由于HCV常能逃避機體的免疫識別，感染后易慢性化，繼而演變為慢性HCV、肝硬化和肝細胞癌，嚴重威脅著人類的身體健康。目前，HCV與自身免疫的關系已有較多的研究，但其發病機制、HCV感染者所并發的自身免疫紊亂是否與血清中存在的自身抗體相關以及對疾病的嚴重程度和轉歸有何影響等問題仍不明確，有待于深入研究。HCV感染者血清中自身抗體的出現往往提示體內免疫功能已出現紊亂。因此，HCV感染者有必要進行自身抗體檢測，這對實施個體化治療具有重要的臨床意義。

[1] 中華醫學會肝病學分會,中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會.丙型肝炎防治指南[J].中華內科雜志,2004,43(7):551-555.

[2] Mishiro S,Hoshi Y,Tokeda K,etal.Non-A,non-B hepatitis specific antibodies directed at host-derived epitope:implication for an autoimmune process[J].Lancet,1990,336(8728):1400-1403.

[3] Kerkar N,Choudhuri K,Ma Y,etal.Cytochrome P4502D6(193-212):a new immunodominant epitope and target of virus/self cross-reactivity in liver kidney microsomal autoantibody type 1-positive liver disease[J].J Immunol,2003,170(3):1481-1489.

[4] Sutti S,Vidali M,Mombello C,etal.Breaking self-tolerance toward cytochrome P4502E1 (CYP2E1) in chronic hepatitis C:possible role for molecular mimicry[J].J Hepatol,2010,53(3):431-438.

[5] Sutti S,Vidali M,Mombello C,etal.Conformational anti-cytochrome P4502E1 (CYP2E1) auto-antibodies contribute to necro-inflammatory injury in chronic hepatitis C[J].J Viral Hepat,2010,17(10):685-690.

[6] Kammer AR,van der Burg SH,Grabscheid B,etal.Molecular mimicry of human cytochrome p450 by hepatitis C virus at the level of cytotoxic T cell recognition[J].J Exp Med,1999,190(2):169-176.

[7] Roughan JE,Reardon KM,Cogburn KE,etal.Chronic hepatitis C virusinfectionbreaks tolerance and drives polyclonal expansion of autoreactive B cells[J].Clin Vaccine Immunol,2012,19(7):1027-1037.

[8] Mizuochi T,Ito M,Takai K,etal.Differential susceptibility of peripheral blood CD5+and CD5-B cells to apoptosis in chronic hepatitis C patients[J].Biochem Biophys Res Commun,2009,389(3):512-515.

[9] 戴列軍.B淋巴刺激因子與慢性丙型肝炎自身免疫現象關系的研究[D].長沙：中南大學,2008.

[10] 李穎,徐鑫,劉沛,等.慢性丙型肝炎患者自身抗體檢測的臨床意義[J].肝臟,2007,12(1):17-19.

[11] 彭道榮,余妍,王宇,等.丙型肝炎病毒感染患者血清肝特異性自身抗體的檢測及臨床研究[J].實用預防醫學,2007,14(6):1699-1701.

[12] 王蓉,耿秀蓉,覃沙,等.自身抗體在丙型肝炎和自身免疫性肝炎中的特點分析[J].四川醫學,2011,32(2):253-256.

[13] Williams MJ,Lawson A,Neal KR,etal.Autoantibodies in chronic hepatitis C virus infection and their association with disease profile[J].J Vira Hepat,2009,16(5):325-331.

[14] 覃益華.丙型肝炎患者自身抗體檢測115例結果分析[J].醫學信息:中旬刊,2011,24(4):1292-1293.

[15] 唐葵.60例丙型肝炎病毒感染者血清自身抗體水平測定分析[J].右江醫學,2010,38(5):556-557.

[16] 趙平,王江濱,焦健.慢性丙型肝炎患者合并肝外自身免疫現象及自身抗體分析在與自免疫性肝炎鑒別診斷中的意義[J].中國老年學雜志,2010,30(15):2097-2099.

[17] Thimme R,Bukh J,Spangenberg HC,etal.Viral and immunological determinants of hepatitis C virus clearance,persistence,and disease[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2002,99(24):15661-15668.

[18] 王國強,林偉.慢性丙型肝炎患者血清自身抗體與胰島素抵抗的相關性分析[J].海南醫學,2012,23(4):91-92.

[19] Chrétien P,Chousterman M,Abd Alsamad I,etal.Non-organ-specific autoantibodies in chronic hepatitis C patients:association with histological activity and fibrosis[J].J Autoimmun,2009,32(3/4):201-205.

[20] 李文淑,趙景民,周光德,等.HCV感染者自身抗體對肝臟損傷的影響[J/CD].中華臨床醫師雜志:電子版,2011,5(20):5969-5973.

[21] Hsieh MY,Dai CY,Lee LP,etal.Antinuclear antibody is associated with a more advanced fibrosis and lower RNA levels of hepatitis C virus in patients with chronic hepatitis[J].J Clin Pathol,2008,61(3):333-337.

[22] Zarebska-Michaluk DA,Lebensztejn DM,Kryczka WM,etal.Extrahepatic manifestations associated with chronic hepatitis C infections in Poland[J].Adv Med Sci,2010,55(1):67-73.

[23] Mohammed RH,ElMakhzangy HI,Gamal A,etal.Prevalence of rheuma-tologic manifestations of chronic hepatitis C virus infection among Egyptians[J].Clin Rheumatol,2010,29(12):1373-1380.

[24] Longman RS,Talal AH,Jacobson IM,etal.Presence of functional dendritic cells in patients chronically infected with hepatitis C virus[J].Blood,2004,103(3):1026-1029.

[25] 楊建軍,李朝霞,田淑菊,等.慢性丙型病毒性肝炎患者自身抗體動態變化與HCV-RNA基因型關系研究[J].國際檢驗醫學雜志,2012,33(24):2960-2962.

[26] Chen CH,Lee CM,Chen CH,etal.Prevalence and clinical relevance of serum autoantibodies in patients with chronic hepatitis C[J].Chang Gung Med J,2010,33(3):258-265.

[27] 何妍梅.慢性丙型肝炎伴自身抗體陽性患者抗病毒治療的臨床觀察[J].中國醫藥指南,2012,10(23):343-435.

[28] Hadziyannis SJ,Vassilopoulos D.Complex management issues:management of HCV in the atypical patient[J].Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol,2000,14(2):277-291.

[29] 沈芳,蔣偉倫,蔡楓,等.丙型肝炎患者血清自身抗體的檢測與意義[J].上海醫學檢驗雜志,2011,3(16):174-176.