毛細血管滲漏綜合征液體復蘇探討

劉 杰(綜述)，孟慶義(審校)

(北京解放軍總醫院急診科，北京 100853)

毛細血管滲漏綜合征(capillary leak syndrome，CLS)[1]是由不同原因造成的毛細血管滲透性增高，血漿成分、白蛋白等大分子物質從血管滲漏到組織間隙，引起進行性全身性水腫、體循環嚴重灌注不足以及微循環障礙、低蛋白血癥、低血壓、血液濃縮、組織缺氧、凝血功能異常的一種臨床綜合征。而常規補液、補充白蛋白等治療并不能使病情有效改善，反而會加重，嚴重時發生多器官功能衰竭而死亡。引起CLS最常見的病因為膿毒癥[2]，此外，嚴重創傷、體外循環術后、重癥急性胰腺炎以及應用某些化療藥物也可發生CLS。臨床主要以膿毒癥狀態時出現血白蛋白下降、全身水腫、休克等為主要診斷依據。通過動物實驗和臨床研究，人們加深了對CLS病理生理的認識，并不斷探索科學合理的新的治療對策，其中最為關鍵的是液體復蘇。

1 CLS微循環變化

微血管內皮功能障礙是發生毛細血管滲漏的根本環節[3]。內皮細胞是人體最大的器官，位于血管內壁，它的生理功能包括釋放多種活性物質來維持血流動力學的穩定和保護血管組織。細菌、內毒素可直接損傷內皮細胞，白細胞與內皮細胞黏附并釋放炎性介質，隨之而來的多種炎性介質進一步損傷內皮細胞，使毛細血管通透性改變，引起血管內大分子成分向外滲漏。其相對分子質量一般<200×103，但嚴重時相對分子質量達900×103物質也能外滲[4]，遠高于白蛋白的相對分子質量(66×103)。大分子物質的滲漏導致組織間隙膠體滲透壓升高，使血管內水分、電解質迅速進入組織間隙引起全身組織水腫及血管內有效循環血量下降，造成組織缺血、缺氧，全身炎性反應加重，內皮細胞進一步損傷，形成惡性循環,是死亡的主要原因。在組織水腫的同時，大量體液丟失于第三間隙，形成所謂的“液體隔離”，進一步減少循環容量。

1.1毛細血管的高滲透性 在完整的脈管系統，內皮細胞之間通過緊密連接、縫隙連接、黏附連接來維持內皮細胞的通透性，從而構成一個連續性的、半通透性的屏障[5]。血管通透性主要有旁細胞通透性和透細胞通透性兩種途徑。既往研究提示，在內毒素及炎癥因子的作用下，內皮細胞收縮和細胞間黏附作用減弱，血管內皮間連接功能受損并形成間隙，導致內皮細胞旁細胞通透性增加，大分子物質滲漏進入組織[6]。膿毒癥相關的炎性介質能促進細胞質膜微囊數量及功能的改變，造成細胞通透性增加，引起蛋白向血管外排出增多[7]。因此，改善或緩解細胞通透性是CLS治療的關鍵所在。

1.2異常的凝血和纖溶 正常的血管內皮具有抗凝血/抗血栓特性。膿毒癥時內皮細胞激活導致凝血功能異常，出現大量微血栓。體外研究顯示，向內皮細胞中加入脂多糖或細胞因子能夠降低血栓調節素、組織型纖溶酶原激活物和類肝素的合成，生成具有促凝活性的微粒，導致大量的凝血酶產生，纖維蛋白單體和凝血因子消耗[8]。在炎癥早期由核因子κB驅動釋放一級炎癥介質，如腫瘤壞死因子α、白細胞介素6、白細胞介素8、白細胞介素10等導致促炎-抗炎失調，并激活血管內皮細胞。隨后大量二級炎癥介質也被釋放并發揮作用，其中以花生四烯酸代謝產物最具代表性，此外還包括內皮素、氧自由基以及氮氧化合物等。這些細胞因子直接加劇血管損害、血小板活化釋放、凝血異常，進一步加重微循環障礙，促進內皮細胞受損，出現組織水腫。

在炎癥反應中，內皮細胞既是靶細胞，也是效應細胞，通過其屏障和分泌功能，影響疾病的發生、發展。在CLS中，內皮細胞可能經歷了活化-損傷-凋亡的過程，導致大分子滲漏發生，從而發生組織內水腫，氧向組織細胞的彌散距離增加，同時由于循環內容量相對不足，體內液體再分布，微循環血流的非均質分布，氧攝取異常及組織細胞缺氧，最終出現多器官功能障礙，危及生命。

2 液體復蘇的原則和目標

2.1CLS液體復蘇的原則 CLS的病理生理是體內液體再分布，而非液體體外丟失，在疾病初期由于交感神經和內分泌系統的極度代償性反饋，有時仍可將血壓暫時維持在一定水平，但伴隨而來的是全身水腫、低血壓，甚至多器官功能不全。因此，緩解循環血容量的減少及組織間隙液的增多是急救治療的關鍵，從而有可能改善全身各組織器官細胞代謝，減少炎癥因子和其他生物活性物質的釋放，又加速其清除，逆轉CLS整個病理生理過程。此為液體復蘇這一重要概念的理論基礎。

2.2液體復蘇監測指標選擇 CLS主要是由于大量炎性介質引起機體免疫反應異常所致，且患者的基礎情況、病情嚴重程度亦各不相同。體液失衡的類型和程度也有很大差異，因此液體復蘇必須遵循個體化原則。否則即使輸入足量液體，仍可能無法糾正微循環灌注低下的現象，或導致組織水腫加重。液體復蘇的初步目標是將血流動力學參數恢復至正常范圍內，如中心靜脈壓8～12 mm Hg，平均動脈壓>65 mm Hg，尿量>0.5 mL/(kg·h)。

然而，即使達到上述宏觀指標，不少患者仍會出現多器官功能衰竭。Sakr等[9]證明宏觀血流動力學的穩定不一定意味著微循環的血流動力的穩定、器官功能的恢復以及膿毒癥患者生存率的提高。因此，微循環改善才是液體復蘇的最終目的。微循環是指發生于直徑<100 μm的血管的血液循環，目前臨床上仍無法很好地觀測微循環。Rivers等[10]研究證實，以中心靜脈血氧飽和度(central venous oxygen saturation，ScvO2)為指導指標，入院6 h內積極治療的膿毒性休克患者比使用普通指標指導治療的患者療效更佳。但需要理解的是ScvO2只是反映了組織消耗氧的程度，并不能完全反映組織需氧的多少[11]。因為組織水腫時氧的傳遞及利用障礙，ScvO2作用也是受限的，但高ScvO2提示再進行補液可能并不能改善組織氧供，需通過減少組織水腫等其他途徑來進行針對性治療[12]。相似的指標如血乳酸清除率都有類似的問題。

因為CLS的循環液體減少是體內分布異常所致，一旦CLS治療好轉后，液體重新分布，組織間隙及第三間隙液體重新進入體循環，水腫消失，尿量增多，這時需防止過度補液導致心肺功能異常。

3 液體復蘇的藥物選擇

液體復蘇是CLS治療的重要措施。臨床常用的液體包括晶體液和膠體液，長期以來，CLS時液體的選擇還存在爭議[13]。

3.1晶體液 晶體液分布容積大，輸入后可迅速進入細胞外液，補充血容量也補充組織間質容量的缺失，大量應用無變態反應，對腎功能無影響。但晶體液的半衰期短，需要補充失液量的4～6倍且重復使用才能維持血容量。在CLS時，毛細血管通透性明顯增大，晶體液更容易滲漏到組織間隙，導致組織水腫加重，因此晶體液一般不作為治療首選，主要用來補充機體水分及電解質。

3.2高晶體-高膠體滲透壓混合液 高滲NaCl溶液在外科領域應用較多，臨床證明有效[14]。但高滲溶液輸入體內后被迅速稀釋，滲透壓很快下降，并可導致細胞內脫水，間接加重組織間隙水腫。目前多與膠體混合應用，可迅速提高血漿的晶體及膠體滲透壓，改變了血管內外及細胞內外的滲透壓梯度，從而使血管內容量增加，回心血量增加和心排血量增加。此外，此混合液可擴張外周血管、降低外周血管阻力，通過血液稀釋改善血液黏滯度，進而改善微循環。目前在病理生理機制不同的外科領域應用有效，但對于CLS中的應用仍需要更多的理論及試驗支持。

3.3天然膠體 新鮮冰凍血漿也可作為容量擴充劑，但存在免疫問題和傳播疾病的危險，而且對于部分重癥患者血漿成分同樣可以滲漏到組織間隙內，加重病情。所以，新鮮冰凍血漿主要用于糾正凝血功能障礙，已不作為擴容劑使用。

在國內，人血白蛋白(66×103)應用較多，但其應用存在兩方面問題：①在CLS時白蛋白也能滲漏到組織間隙，使組織間隙膠體滲透濃度增高，導致更多的水分積聚在組織間，引起或加重組織水腫；②經過加工、儲存的商業白蛋白與人體自身合成的白蛋白在生理功能上仍有很大差別，不同廠家、批次的蛋白生理作用差別較大，造成其實際效果遠小于理論期望。多項研究認為白蛋白降低危重癥患者生存率[15-16]。但由于白蛋白在人體內不可替代的生理作用，不可能完全摒棄。有研究認為，白蛋白的用量及輸注速度對避免其滲漏的不良發應至關重要[17]，但關于這方面的研究相互矛盾較多，仍需進一步臨床研究來證實。一般來說，在應用人工大分子膠體后適當應用白蛋白治療，應可以減少其不利影響。

3.4明膠 明膠是由動物皮膠、骨骼、肌腱的膠原中水解后提取，相對分子質量為30×103，小于白蛋白。對于普通體液丟失患者，可有效維持血漿的膠體滲透壓，改善靜脈回流量和心排血量，加快血液流速，改善微循環，增加血液的運氧能力。其半衰期短，適用于短期擴容使用，無蓄積作用，對凝血功能、腎臟無明顯影響，最大劑量每日可應用10 L以上，廣泛應用于外科補液患者。但在CLS中可滲漏到組織間隙，因此不適于大量應用。

3.5右旋糖酐 右旋糖酐根據聚合的葡萄糖分子數目的不同，其相對分子質量不同。右旋糖酐擴充血容量的強度和維持時間隨相對分子質量減小而逐漸減小，改善微循環的作用卻隨相對分子質量減小而逐漸增大。隨著對右旋糖酐不良反應的逐漸了解，將其作為擴容劑的應用已逐漸減少，目前主要應用其低相對分子質量制品進行改善微循環的治療。

3.6羥乙基淀粉 羥乙基淀粉是一類帶有羥乙基集團的支鏈淀粉，目前已經發展到第三代，相對分子質量為(100～200)×103。多項研究均證實，其對CLS有良好的治療作用，已經成為CLS補液治療的首選[18-19]。關于羥乙基淀粉的毛細血管堵漏研究，至今存在兩種觀點。一種認為其機制是通過生物物理作用[20]：羥乙基淀粉具有形狀及大小合適的分子，可經毛細血管內皮細胞孔隙翻滾，覆蓋毛細血管內皮，封堵血管裂隙，并可在細胞間產生物理屏障，阻止內皮細胞表面的多糖-蛋白質復合物和相應配體作用，起到穩定內皮細胞膜的作用，并可以通過稀釋血液，改善微循環。然而羥乙基淀粉是一種多分散系統溶液，含有廣泛大小不等的分子基團顆粒，羥乙基淀粉相對分子質量實際是指羥乙基淀粉分子的平均相對分子質量。當輸入人體內，小分子量部分(45～60)×103可迅速從腎臟排泄，而大分子物質在一定的時間內仍存留于體內并不斷降解排泄。如果完全是因為生物物理作用起到堵漏的作用，那么其他的膠體也應該有類似作用，而小分子羥乙基也可以滲漏到組織間隙，長期應用可能導致病情加重，事實上羥乙基淀粉確實在組織中蓄積。因此更多的研究認為其通過生物化學發揮作用[21-23]：①阻止血管內皮細胞的激活，抑制黏附分子的表達及黏附作用；②抑制炎性介質的表達，減少促炎介質釋放；③抑制黏附分子介導白細胞與內皮細胞間相互作用，抑制白細胞的黏附，減少中性粒細胞通過內皮細胞層的游走，降低中性粒細胞的趨化性，衰減中性粒細胞的呼吸爆發；④降低氧自由基的過氧化反應，減輕患者機體免疫功能的抑制。羥乙基淀粉對CLS的治療效果是確切的，但因為其對凝血、腎功能可產生不利影響，尤其在體內可產生出對機體有害的自由基，對重癥患者的預后仍有很大影響[24-25]。因此，在應用時需進一步評估其適宜的治療劑量及輸注方式。有實驗發現，對膿毒癥大鼠進行羥乙基淀粉治療，15 mL/kg劑量組相對于7.5 mL/kg與30 mL/kg組可以更好地降低血漿細胞因子，而有學者認為治療效果與劑量無關[26]。

4 結 語

CLS在危重癥中較為常見，但大部分并未被認識到，不恰當的液體復蘇會導致病情進展。由于CLS的病理生理極為復雜，不僅需要監測宏觀血流動力學指標，更要以微循環是否改善來判斷病情的發展、補液量及液體的種類，而適量的羥乙基淀粉是較好的選擇。但CLS絕非僅僅液體復蘇能糾正，血液凈化、激素等也是有效的治療手段。目前認為上述方法能有效阻止多器官功能不全的進展，但能否降低病死率仍不明確，需進一步臨床試驗證實。

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