心房顫動(dòng)新型抗凝藥物的應(yīng)用及進(jìn)展

張 松

近年來(lái)，人們利用重組技術(shù)從天然生物體內(nèi)合成了一些新的抗凝藥物。這些藥物可以彌補(bǔ)華法林功能上的局限性，卻有著與華法林相同，甚至優(yōu)于華法林的療效，大致分為以下幾種:直接凝血酶抑制劑(direct thrombin inhibitors，DTIs)，Ⅹa因子抑制劑(FⅩa inhibitors)，Ⅸ因子抑制劑(factorⅨinhibitors)，組織因子抑制劑和新型的維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists，VKAs)等。未來(lái)最可能作為心房顫動(dòng)抗凝新藥用于臨床的主要是直接凝血酶抑制劑和Ⅹa因子抑制劑兩類藥物。

一、常用的新型口服抗凝藥

1.直接凝血酶抑制劑:凝血酶是一種絲氨酸蛋白酶，在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的最后階段通過使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成纖維蛋白而起著關(guān)鍵作用。它還可以活化Ⅺ、XIII因子和血小板蛋白酶活化受體，并且可以通過活化Ⅷ和Ⅴ因子放大其自身效應(yīng)。因此，抑制凝血酶的活性被視為有效抗凝的關(guān)鍵步驟。直接凝血酶抑制劑更有效、更安全。現(xiàn)有的直接凝血酶抑制劑有注射和口服兩種劑型，前者包括水蛭素、地西盧定、比伐盧定、阿加曲班等，主要用于外科手術(shù)、缺血性心臟病的急性抗凝治療，水蛭素和阿加曲班已被批準(zhǔn)用于治療HIT患者，而比伐盧定則作為肝素的替換，批準(zhǔn)用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者;口服用于心房顫動(dòng)抗凝的藥物有兩種:希美加群和達(dá)比加群酯。

希美加群是最早的口服直接凝血酶抑制劑，是美拉加群(melagatran)的前體藥物，口服后在體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化成美拉加群起抗凝作用。SPORTIFⅢ和Ⅴ試驗(yàn)是近年來(lái)有關(guān)希美加群在心房顫動(dòng)中預(yù)防腦卒中的兩項(xiàng)重要試驗(yàn)，均為大型多中心實(shí)驗(yàn)。兩項(xiàng)結(jié)果均顯示與華法林相比，希美加群不能降低心房顫動(dòng)患者的病死率，但可使出血的相對(duì)危險(xiǎn)性及出血事件降低。該藥曾分別于2003年12月和2004年6月在法國(guó)和德國(guó)上市，但最終因?yàn)槠錆撛诘母味拘裕?006年2月撤出市場(chǎng)。

達(dá)比加群酯也是口服前體藥，在體內(nèi)經(jīng)血漿酯酶轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群而起作用，達(dá)比加群是凝血酶可逆的強(qiáng)效競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。其代謝不通過CYP450途徑，因此不易與食物和其他藥物發(fā)生相互作用，且不易受基因多態(tài)性的影響，其藥代動(dòng)力學(xué)及藥效參數(shù)均可預(yù)測(cè)。2010年10月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)達(dá)比加群酯用于心房顫動(dòng)患者卒中的一級(jí)預(yù)防。2011 AHA心房顫動(dòng)指南推薦達(dá)比加群酯替代華法林用于心房顫動(dòng)抗凝治療，推薦級(jí)別為Ⅰ類推薦(證據(jù)水平B級(jí))。

2.Ⅹa因子抑制劑 :Ⅹa因子處于連接內(nèi)源性和外源性凝血途徑共同通路的中心樞紐位置，是有效抗凝的重要靶點(diǎn)，一經(jīng)抑制，內(nèi)、外源性凝血均被阻斷。Ⅹa因子可以以1∶1000比例激活凝血酶原，使其轉(zhuǎn)化成凝血酶。Ⅹa因子抑制劑可以阻止這種凝血酶瀑布式激活從而發(fā)揮強(qiáng)效抗凝作用。Ⅹa因子抑制劑又分為直接Ⅹa因子抑制劑和間接Ⅹa因子抑制劑，前者可以與Ⅹa因子的活性位點(diǎn)相結(jié)合，從而阻止Ⅹa因子對(duì)凝血酶的作用，包括利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban/eliquis)、貝曲沙班(betrixaban)、達(dá)瑞沙班(darexaban)、YM150、DU-176b等，都是可口服的Ⅹa因子抑制劑，目前處于不同的開發(fā)研究階段;后者主要是通過誘導(dǎo)抗凝血酶構(gòu)象變化，從而增加其對(duì)Ⅹa因子的滅活能力作用，包括磺達(dá)肝素(fondaparinux)、艾卓肝素(idraparinux)及艾卓肝素的生物素化產(chǎn)品(idraparinux biotinylated)，主要為注射用制劑。

利伐沙班是全球首個(gè)口服直接Ⅹa因子抑制劑，對(duì)Ⅹa因子具有高度的選擇性，它與Ⅹa因子的親和力比凝血酶高上萬(wàn)倍，可以同時(shí)作用于處于游離和結(jié)合狀態(tài)的Ⅹa因子，對(duì)血小板聚集沒有直接作用。利伐沙班具有生物利用度高(80%)，可每日1次固定劑量服用，口服后2.5～4.0h藥物濃度達(dá)到峰值，半衰期5～9h，通過膽、腎兩種途徑代謝。利伐沙班量效關(guān)系穩(wěn)定，與食物和藥物相互作用小，配量不受性別和體重的影響，是比較理想的新型抗凝藥物。

阿哌沙班是高效、可逆、選擇性的Ⅹa因子的直接抑制劑，對(duì)游離及結(jié)合狀態(tài)Ⅹa因子均有抑制作用。可一天兩次固定劑量給藥，在心房顫動(dòng)患者中預(yù)防腦卒中的最適宜劑量仍在臨床實(shí)驗(yàn)研究階段。阿哌沙班口服后起效期為3h，半衰期為8～15h。多代謝途徑，肝腎疾病的患者也能很好地耐受。ARISTOTLE研究是有關(guān)阿哌沙班隨機(jī)雙盲的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)，主要研究阿哌沙班在非瓣膜病心房顫動(dòng)和至少有一項(xiàng)腦卒中危險(xiǎn)因素的患者中預(yù)防腦卒中的效果。結(jié)果顯示阿哌沙班的療效及安全性均優(yōu)于華法林。

3.其他新型抗凝藥物:其他抗凝藥物包括組織因子抑制劑、Ⅸa因子抑制劑、重組的血栓調(diào)節(jié)蛋白(rTH)、海藻硫酸多糖(SPS)、Atryn等。這些藥物離應(yīng)用于心房顫動(dòng)抗凝還有一定距離。

新的抗凝藥物層出不窮，很多新抗凝藥物具有可預(yù)見的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)，不易與食物及其他藥物發(fā)生相互作用，不受基因多態(tài)性的影響，可按固定劑量每天1～2次服用，無(wú)需定期監(jiān)測(cè)凝血功能及判斷是否需要調(diào)整用量，彌補(bǔ)了處于傳統(tǒng)統(tǒng)治地位的華法林的局限和不足。各種新抗凝藥療效、用途、安全性、研究進(jìn)展各不相同，其中療效比較肯定、安全性好、研究較為成熟、能口服、最有可能代替華法林用于心房顫動(dòng)抗凝的藥物主要有達(dá)比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班，目前直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯和Ⅹa因子直接抑制劑利伐沙班均已獲準(zhǔn)上市，美國(guó)FDA也已經(jīng)批準(zhǔn)達(dá)比加群酯用于心房顫動(dòng)患者卒中的一級(jí)預(yù)防。2011 AHA心房顫動(dòng)指南也推薦達(dá)比加群酯可替代華法林用于心房顫動(dòng)抗凝治療。這3種藥物根據(jù)其自身優(yōu)勢(shì)很可能終將成為在心房顫動(dòng)患者中抗凝治療的主要力量。

二、新指南中對(duì)于新型抗凝藥的描述和推薦

1.ESC 2012心房顫動(dòng)指南對(duì)新型抗凝藥的推薦:對(duì)于非瓣膜性心房顫動(dòng)CHA2DS2VASc評(píng)分≥2分的患者推薦口服抗凝藥物治療，如維生素K拮抗劑(VKA)(INR 2.0～3.0)、達(dá)比加群、利伐沙班等。CHA2DS2VASc評(píng)分=1分的患者，在評(píng)價(jià)了出血風(fēng)險(xiǎn)和患者意愿后，推薦口服抗凝藥物治療，如VKA(INR 2.0～3.0)、達(dá)比加群、利伐沙班等。

2.心房顫動(dòng)抗凝治療中國(guó)專家共識(shí)(2012版)的描述和推薦:近年來(lái)，有關(guān)達(dá)比加群酯的RE-LY研究、有關(guān)利伐沙班的ROCKET-AF研究以及有關(guān)阿哌沙班的ARISTOTLE和AVERROES研究表明，新型口服抗凝藥物預(yù)防心房顫動(dòng)患者卒中事件的療效不劣于或優(yōu)于華法林，而發(fā)生嚴(yán)重出血性并發(fā)癥(特別是顱內(nèi)出血)的風(fēng)險(xiǎn)低于華法林。此外，阿哌沙班的AVERROES研究表明，阿哌沙班較阿司匹林更為有效的預(yù)防卒中與全身血栓栓塞事件，且不增加嚴(yán)重出血事件風(fēng)險(xiǎn)。

3.2013 ACCF/AHA/HRS心房顫動(dòng)治療指南的推薦:Ⅰ類推薦:對(duì)于有腦卒中和全身血栓栓塞危險(xiǎn)，但是沒有做過心臟瓣膜修復(fù)術(shù)和沒有合并有血流動(dòng)力學(xué)影響的嚴(yán)重心臟瓣膜病患者、不伴嚴(yán)重腎衰竭或嚴(yán)重肝臟疾病心房顫動(dòng)患者，為了預(yù)防腦卒中和全身血栓栓塞性疾病，達(dá)比加群可以作為華法林以外的另一選擇(證據(jù)水平為B)。

4.心房顫動(dòng)抗凝治療中國(guó)專家共識(shí)(2013版)的描述和推薦:研究提示，在心房顫動(dòng)患者中應(yīng)用達(dá)比加群酯(150mg，每日2次)的療效優(yōu)于華法林，其出血并發(fā)癥與華法林相似;達(dá)比加群酯劑量為110mg，每日2次時(shí)出血并發(fā)癥有所減少，而其療效與華法林相似。現(xiàn)有證據(jù)表明利伐沙班在預(yù)防非瓣膜性心房顫動(dòng)患者血栓栓塞事件方面的療效不劣于甚至優(yōu)于華法林，且具有更好的安全性。研究表明，與調(diào)整劑量的華法林相比，阿哌沙班能夠更為有效的降低卒中或體循環(huán)血栓發(fā)生率與出血事件危險(xiǎn)性，并降低全因病死率。在現(xiàn)階段，新型口服抗凝劑主要適用于非瓣膜性心房顫動(dòng)患者。

5.2014美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)非瓣膜病心房顫動(dòng)預(yù)防卒中指南的推薦:對(duì)于非瓣膜病心房顫動(dòng)需要用口服抗凝藥物的患者為了減少卒中的危險(xiǎn)，臨床醫(yī)生應(yīng)該選擇下列方案之一:華法林、目標(biāo)INR 2.0～3.0;達(dá)比加群150mg、每日2次(如果肌酐清除率＞30ml/min);利伐沙班15mg/d(如果肌酐清除率30～49ml/min)或者20mg/d;阿哌沙班5mg、每日2次(如果血清肌酐＜1.5mg/dl)或2.5mg、每日2次(如果血清肌酐 ＞1.5mg/dl并 ＜2.5mg/dl、且體重 ＜60kg和(或)年齡≥80歲)。對(duì)于非瓣膜病心房顫動(dòng)需要用抗凝藥物治療且顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)更高的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)該給予達(dá)比加群、利伐沙班和阿哌沙班。對(duì)于不愿意或者不能順從檢測(cè)INR的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)該給予達(dá)比加群、利伐沙班和阿哌沙班。對(duì)于不愿意或者不適合華法林治療的患者臨床醫(yī)生應(yīng)該給予阿哌沙班，對(duì)于沒有阿哌沙班的也可用達(dá)比加群和利伐沙班。

6.2014 AHA/ACC/HRS心房顫動(dòng)患者治療指南推薦:(1)Ⅰ類推薦:對(duì)于有過卒中病史、TIA或者CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分的非瓣膜病心房顫動(dòng)患者建議口服抗凝藥物，可選擇華法林(INR 2.0～3.0)、達(dá)比加群、利伐沙班或者阿哌沙班。對(duì)于在使用華法林而不能維持治療作用的INR水平，則建議應(yīng)用直接凝血酶抑制劑和Ⅹa因子抑制劑(達(dá)比加群、利伐沙班或者阿哌沙班)。在開始直接凝血酶抑制劑和Ⅹa因子抑制劑治療以前應(yīng)該先評(píng)價(jià)腎功能，而且應(yīng)該每年至少再評(píng)價(jià)一次。(2)Ⅱb類推薦:對(duì)于具有中到重度慢性腎臟病患者，當(dāng)CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分時(shí)可以考慮應(yīng)用減少劑量的直接凝血酶抑制劑和Ⅹa因子抑制劑(達(dá)比加群、利伐沙班或者阿哌沙班)治療，但是其安全性和有效性還不確定。

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