子宮內(nèi)膜容受性的研究新進(jìn)展

熊艷敏(綜述)，覃桂榮(審校)

(1.廣西醫(yī)科大學(xué),南寧 530021； 2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院計(jì)劃生育科,南寧 530021)

子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜處于一種允許囊胚定位、黏附、侵入并使內(nèi)膜間質(zhì)發(fā)生改變從而導(dǎo)致胚胎著床的狀態(tài)[1]，正常子宮內(nèi)膜容受性最高，受嚴(yán)格的時(shí)間和空間限制。盡管目前的輔助生殖技術(shù)已顯著提高了患者在每個(gè)周期的胚胎移植率,但著床率一直徘徊在較低水平，胚胎著床困難已成為成功妊娠的一大障礙。該文就子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)的影響因素進(jìn)行評(píng)價(jià)，并尋找切實(shí)有效的方法以提高子宮內(nèi)膜容受性。

1 子宮內(nèi)膜容受性評(píng)價(jià)

目前，胚胎著床的低水平是輔助生殖技術(shù)獲得高妊娠率的一大障礙，從形態(tài)學(xué)、分子生物學(xué)和超聲學(xué)等方面對(duì)子宮內(nèi)膜容受性進(jìn)行評(píng)價(jià)，尋找有效的方法改善子宮內(nèi)膜容受性是國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)。

1.1形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)-胞飲突 子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的胞飲突，是子宮內(nèi)膜容受性最重要的形態(tài)學(xué)標(biāo)志，是其形態(tài)學(xué)金標(biāo)準(zhǔn)。子宮內(nèi)膜的種植窗期一般出現(xiàn)在排卵后6～7 d，即正常月經(jīng)周期的20～24 d，而胞飲突一般于月經(jīng)第17天微絨毛開始發(fā)育達(dá)旺盛，第19天開始出現(xiàn)膜狀突起，第24天胞飲突消失[2]。與正常月經(jīng)周期的植入窗在第19～21天相符。在高倍透射電鏡下觀察,胞飲突為子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞頂端的胞質(zhì)突起,為子宮內(nèi)膜容受性的超微結(jié)構(gòu)標(biāo)記。充分發(fā)育的胞飲突呈現(xiàn)花樣腫脹的質(zhì)膜狀態(tài),標(biāo)志著子宮內(nèi)膜容受性為最佳[3]。Pantos等[4]報(bào)道，作為子宮內(nèi)膜容受性的形態(tài)學(xué)標(biāo)志，胞飲突在臨床上可預(yù)測(cè)胚胎移植的時(shí)間，為胚胎移植提供線索，尤其是對(duì)反復(fù)體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)失敗的婦女更具有極其重要的臨床價(jià)值。此外，子宮內(nèi)膜形態(tài)也影響著胞飲突的發(fā)育，高倍電鏡下可發(fā)現(xiàn)C型子宮內(nèi)膜胞飲突的發(fā)育情況顯著滯后于A型子宮內(nèi)膜，因胞飲突發(fā)育不同步于胚胎發(fā)育，導(dǎo)致C型子宮內(nèi)膜容受性下降[5]。

1.2分子生物學(xué)標(biāo)志 子宮內(nèi)膜表面存在許多與其容受性相關(guān)的調(diào)控因子,相關(guān)研究較多的包括白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor，LIF)、整合素及骨橋蛋白，它們與細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合后發(fā)揮作用，調(diào)控子宮內(nèi)膜的容受性。

王應(yīng)雄等[6]對(duì)32例正常非孕女性分泌期子宮內(nèi)膜LIF基因的表達(dá)進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示所有正常女性分泌期的子宮內(nèi)膜均有LIF表達(dá)，提示LIF可能在胚泡著床中起著十分重要的作用。黎剛等[7]發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的絨毛及蛻膜組織中LIF的表達(dá)強(qiáng)度顯著低于對(duì)照組，可能是引起習(xí)慣性流產(chǎn)的原因之一。也有學(xué)者報(bào)道，LIF在早孕流產(chǎn)患者的絨毛及蛻膜組織中的表達(dá)量降低，導(dǎo)致孕酮及人絨毛膜促性腺激素分泌下降，最終造成難免流產(chǎn)[8-9]。

整合素及骨橋蛋白作為子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)志性分子也得到了許多學(xué)者的肯定。何榮環(huán)等[10]研究發(fā)現(xiàn)，兩者在正常子宮內(nèi)膜的分泌中期均有高表達(dá)，且形成約為3∶1的固定比例；反之，在不孕癥患者種植窗期的內(nèi)膜中，兩者表達(dá)比例均明顯降低，且表達(dá)無相關(guān)性。

1.3超聲學(xué) 隨月經(jīng)周期變化，子宮內(nèi)膜的厚度、類型呈現(xiàn)規(guī)律性改變，反映內(nèi)膜的功能狀態(tài)，可作為評(píng)價(jià)內(nèi)膜容受性的簡(jiǎn)便指標(biāo)。由于彩色多普勒超聲檢查具有簡(jiǎn)便、無創(chuàng)、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)，越來越多的研究者傾向于使用高分辨率經(jīng)陰道多普勒超聲評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性。

子宮內(nèi)膜的厚度是指子宮前壁、后壁的子宮內(nèi)膜加宮腔間隙。有學(xué)者指出內(nèi)膜厚度<8 mm子宮容受性明顯下降[11]。Isaacs等[12]研究認(rèn)為適合著床的內(nèi)膜最佳范圍是≥10 mm。袁華等[13]研究結(jié)論為子宮內(nèi)膜適合著床的理想厚度是8.0～10.9 mm，與Isaacs等[12]研究結(jié)果相符合。姜平等[14]研究發(fā)現(xiàn)，A型子宮內(nèi)膜的女性臨床妊娠率顯著高于B型、C型子宮內(nèi)膜，且B型的妊娠率也高于C型。劉紅梅等[15]研究發(fā)現(xiàn)，臨近種植窗期，子宮內(nèi)膜在血流灌注水平、超微結(jié)構(gòu)胞飲突的數(shù)量上呈相關(guān)性的變化，提示多普勒超聲檢測(cè)子宮內(nèi)膜血流灌注狀態(tài)的綜合指標(biāo)可作為胞飲突的替代性指標(biāo)，評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性。李曉艷等[16]也指出，通過陰道超聲觀測(cè)子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流、子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)等綜合指標(biāo)，可用于評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性,預(yù)測(cè)妊娠的結(jié)局，有助于提高不孕癥治療的成功率。

2 改善子宮內(nèi)膜容受性措施

2.1藥物改善子宮內(nèi)膜容受性

2.1.1激素治療 根據(jù)子宮內(nèi)膜的發(fā)育狀況，結(jié)合卵泡的發(fā)育，并適時(shí)加雌激素以調(diào)整內(nèi)膜厚度，黃體功能不足的適當(dāng)補(bǔ)充孕激素調(diào)節(jié)分泌功能以改善子宮內(nèi)膜容受性。Gorkemli等[17]研究發(fā)現(xiàn)，適宜的添加雌、孕激素可改善子宮內(nèi)膜容受性，提高妊娠率。有學(xué)者[12,18]研究發(fā)現(xiàn)，雌二醇/孕激素的比例可決定子宮內(nèi)膜腔上皮表面的糖基結(jié)合物比例,而過高的雌二醇/孕激素比例則使孕激素不能平衡雌二醇,引起內(nèi)膜容受性發(fā)生改變。但Valbuena等[19]指出，在控制性超排卵周期時(shí),雌二醇的水平若在人絨毛膜促性腺激素注射日>3000 mg/L，會(huì)危害到子宮內(nèi)膜容受性。Fatemi等[20]、Engmann等[21]研究也顯示，補(bǔ)充雌二醇并沒有提高妊娠率，甚至發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充雌激素治療不僅不能提高臨床妊娠率，反而會(huì)增加發(fā)生生化流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，并且在對(duì)促性腺激素釋放激素劑促排組的研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充雌二醇組臨床妊娠率反而是降低的。但Levi等[22]研究發(fā)現(xiàn)，IVF-ET周期超常的雌二醇水平并沒有抑制胚胎的著床。

2.1.2抗凝劑 超聲學(xué)發(fā)現(xiàn)當(dāng)內(nèi)膜、內(nèi)膜下血流均存在時(shí)，預(yù)示患者的子宮內(nèi)膜具有良好的容受性。子宮內(nèi)膜容受性的建立也依賴于子宮內(nèi)膜的血液供應(yīng)狀態(tài)，所以凝血功能在生殖領(lǐng)域中的作用也被越發(fā)重視。子宮內(nèi)膜容受性和胚胎在子宮內(nèi)的發(fā)育，與母體的凝血功能情況密不可分。研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用小劑量阿司匹林后，可以使子宮動(dòng)脈的搏動(dòng)指數(shù)得以改善，增加子宮血液供應(yīng)，可改善氯米芬對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的不利影響，提高妊娠率[23-24]。

2.1.3中醫(yī)藥 中醫(yī)認(rèn)為，腎為先天之本，女子生殖全過程主要以“腎”為中心。丁彩飛等[25]報(bào)道助孕湯能通過補(bǔ)腎健脾，使脾氣得復(fù)，氣血生化有源，灌溉子宮氣血，改善子宮內(nèi)膜容受性。宋殿榮等[26]發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血方可顯著改善大鼠子宮內(nèi)膜表面胞飲突的發(fā)育，提高子宮內(nèi)膜整合素αvβ3mRNA的表達(dá)，有助于子宮內(nèi)膜容受性的建立，最終提高胚泡的著床率。李秀然[27]也報(bào)道助孕增膜方能增加促排卵周期子宮內(nèi)膜的厚度，促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)并改善子宮動(dòng)脈血供，從而改善子宮內(nèi)膜容受性。

2.2手術(shù)改善子宮內(nèi)膜容受性

2.2.1輸卵管切除 根據(jù)WHO估計(jì)，不孕癥將成為21世紀(jì)世界第三大疾病，其中輸卵管性疾病，特別是輸卵管積水所致的不孕將占很大一部分。有研究報(bào)道，輸卵管積水影響胚胎著床機(jī)制是:①炎性滲出物反流入宮腔，使相關(guān)分子生物學(xué)標(biāo)志表達(dá)下降，降低子宮內(nèi)膜的容受性；②輸卵管積水患者的子宮內(nèi)膜囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控因子表達(dá)增加，刺激宮腔液分泌；③在控制性超排卵時(shí)，雌孕激素的大量應(yīng)用使輸卵管壁滲出的液體增多，增大宮腔內(nèi)壓力，持續(xù)擴(kuò)張的壓力使子宮內(nèi)膜的腺腔萎縮，腺腔分泌物減少或消失，腺細(xì)胞處于低分泌狀態(tài)，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜變??；④積水造成子宮內(nèi)膜下血流灌注降低。以此改變了子宮內(nèi)膜的血運(yùn)、厚度、類型及運(yùn)動(dòng)等，降低了子宮內(nèi)膜的容受性[26-27]。為了提高輸卵管積水患者IVF-ET的妊娠率，諸多學(xué)者作了相關(guān)研究。有研究報(bào)道，若在胚胎移植前行經(jīng)陰道抽吸輸卵管積水、輸卵管積水造口術(shù)或輸卵管切除術(shù)可提高IVF-ET的種植率和臨床妊娠率，改善胚胎移植結(jié)局[28-29]。對(duì)于輸卵管切除可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，韋立紅[30]指出，雙輸卵管切除術(shù)雖然對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能有影響，卻對(duì)卵裂率、受精率無影響，還對(duì)種植率、臨床妊娠率有幫助，可改善IVE-ET的結(jié)局。

2.2.2機(jī)械刺激 子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)是一種機(jī)械刺激手法，通過清除部分不規(guī)則的子宮內(nèi)膜，去除其局部病理變化，促使子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈和子宮內(nèi)膜血管的生成，改善子宮內(nèi)膜容受性。相關(guān)研究[31-32]指出，機(jī)械刺激子宮內(nèi)膜可顯著提高臨床妊娠率，對(duì)內(nèi)膜較薄的患者效果更佳。李權(quán)等[33-35]研究也發(fā)現(xiàn)，機(jī)械刺激可促進(jìn)C型子宮內(nèi)膜種植窗期的腺體和胞飲突發(fā)育。王瑤等[36]、李蓉等[37]經(jīng)宮腔鏡直視行子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)研究子宮內(nèi)膜容受性，結(jié)果顯示輕創(chuàng)術(shù)后患者的子宮內(nèi)膜胞飲突發(fā)育較對(duì)照組豐富，子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)因子的表達(dá)顯著增強(qiáng)，有助于提高胚胎種植率,改善IVF妊娠結(jié)局。

3 結(jié) 語(yǔ)

藥物治療在一定程度上改善了子宮內(nèi)膜容受性、提高了妊娠率，但藥物的劑量因人而異較難把控，特別是中醫(yī)藥，存在機(jī)制闡述困難、專業(yè)性高等特點(diǎn)。手術(shù)手段也在一定程度上改善了子宮內(nèi)膜容受性，但手術(shù)對(duì)患者創(chuàng)傷大，妊娠率雖有提高但達(dá)不到預(yù)期效果。目前，宮腔鏡檢查是診斷宮腔內(nèi)病變的金標(biāo)準(zhǔn)，在宮腔鏡直視下行子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)不僅能直接觀察子宮內(nèi)膜的發(fā)育及血供情況，且取材準(zhǔn)確，損傷小，標(biāo)本在電鏡下觀察能真實(shí)反映子宮內(nèi)膜胞飲突分布及發(fā)育情況。因此，宮腔鏡子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的影響是值得研究的課題。

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