乳腺癌新輔助化療療效評價方法的研究近況

劉麗麗,唐 毅(綜述),唐耘天(審校)

(1.廣西醫科大學,南寧 530021； 2.廣西壯族自治區人民醫院肝膽外科,南寧 530021)

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)作為局部晚期乳腺癌患者重要的綜合治療方法之一已被廣泛接受。高等級循證醫學證據表明，NAC與常規的輔助化療有相同的療效，而獲得病理完全緩解的病例具有顯著的生存優勢[1]。在臨床應用層面，NAC可以通過體內藥物敏感性試驗，避免無效方案的長時間治療，同時療效的評價結果可用于指導后繼治療，還可通過測量腫瘤直徑的變化對治療方案做出修改。

1 NAC療效評價的作用

張洪濤等[2]認為乳腺癌NAC的理論基礎在于：①使乳腺癌腫塊不同程度的縮小，降低臨床分期等級；②盡量消除全身微轉移，避免原發病灶治療后轉移灶的迅速增長和擴散；③對原發腫瘤化療反應做出療效評價，通過觀察NAC前后腫瘤的變化，包括腫瘤體積和病理學類型的改變等；④降低腋窩淋巴結轉移的陽性率。因此，良好的NAC療效評價方法可以及時調整化療方案，避免長時間接受不敏感的化療方案或高度敏感而治療時間不足；對局部晚期乳腺癌及早期乳腺癌手術切除及保乳時機的選擇有指導意義，同時可以在術前及時對腫瘤進行評估，準確切除腫瘤范圍，指導術后化療。

2 NAC的療效評價方法

目前，用于NAC的療效評價的方法包括病理評價和臨床評價兩個方面。臨床評價是依據患者臨床體征和影像學檢查的改變進行評價，其優點是無創，可盡早評價治療效果，以進行必要的治療方案調整和預測患者的病理評價。病理評價是療效評價的金標準，通過觀察化療后腫瘤細胞數量變化、腫瘤細胞變性壞死程度來判定化療療效，能客觀反映治療后腫瘤組織的改變情況，進而提供可靠的外科治療手段。雖然病理評價是公認的金標準，但需在手術切除后才可獲得，不能早期評價化療療效，因此臨床實踐中迫切需要一種能無創、準確評價化療后腫瘤狀況的方法。

2.1傳統的評價方法 臨床觸診是臨床醫師根據個人經驗對NAC前后腫塊的大小、質地、邊界、活動度及粘連情況發生的變化做出的綜合評價。這種評價方法受限于醫師的臨床經驗，容易出現誤診。乳腺鉬靶X線檢查通過觀察相應的腫塊影大小、腫塊周圍清晰度、腫塊邊緣毛刺和微鈣化灶等征象的變化來評價化療療效。超聲采用多切面檢查，可以較準確地了解病灶全貌，了解腫塊的位置及內部回聲情況。Keune等[3]對192例接受NAC的乳腺癌患者進行了乳腺鉬靶和超聲評價，表明乳腺超聲測量殘余腫瘤的準確性高于乳腺鉬靶，兩者對病理完全緩解率的預測無明顯不同，但他們表示兩者的聯合應用對病理完全緩解率的預測達80%。Shin等[4]通過臨床觸診、鉬靶、超聲、磁共振等方法評估殘余腫瘤大小及病理完全緩解率，發現其準確性依次升高。傳統臨床應用的三種方法均不能獨立作為療效評價的依據，均具有其利弊。目前各大醫院比較普及的為臨床觸診、乳腺鉬靶及超聲的聯合運用，其具有方便、無創、價廉等優勢，但其固有的缺點有待進一步的研究去改善。

2.2超聲進展 超聲造影通過在血液中注入造影劑，利用造影劑微氣泡的氣-液界面可增強血流多普勒信號，從而增加超聲圖像中組織血流的對比度，有助于充分顯示腫瘤血管。多項研究顯示超聲造影較普通超聲評估腫瘤大小的圖像更加準確，并對腫瘤中心的液化壞死也能較好的顯示，他們認為超聲造影作為接受NAC的乳腺癌患者療效的評價是可行的[5-6]。總之，超聲造影技術具有安全、無創、直觀地反映腫瘤內新生血管網的優勢，間接體現了NAC的療效，具有很高的指導臨床治療的應用價值。近來超聲彈性成像的應用也有所發展，Falou等[7]通過超聲彈性成像進行NAC療效評價，表明其對早期療效評價有潛在的應用價值，但仍需大樣本的病例去證實。

2.3磁共振成像 磁共振成像對軟組織分辨率及空間分辨率較好，且無輻射，對發現乳腺病變敏感性高，對多中心病灶檢出率較高。磁共振功能成像包括磁共振彌散加權成像(diffusion-weighted magnetic resonance imaging，DW-MRI)、氫質子磁共振波譜及定量動態增強磁共振。Wang等[8]研究證實，DW-MRI能以表觀彌散系數來監測接受NAC患者的病理反應及殘余腫瘤情況。Wu等[9]對“DW-MRI,對比增強磁共振在NAC療效評價中的應用”進行了一項系統評價他們得出在預測接受NAC乳腺癌患者病理緩解率方面DW-MRI有較高的敏感性，對比增強磁共振有較高的特異性，而兩者的聯合應用能提高NAC療效評價的準確性。但近期有學者在PubMed、Cochrane library、Medline、Embase等數據庫中挑選了15項關于磁共振在評價NAC療效早期反應的研究，其中包括31個不同的參數評價標準，他們認為在區分化療有無反應及監測NAC的早期反應中，磁共振的準確性較差，因為每項研究的標準參數不一致，且有些參數是無效的[10]。

隨著對磁共振的不斷探索，近期Lobbes等[11]在多個數據庫中挑選了關于磁共振在接受NAC的乳腺癌患者中療效評價的應用做了一項系統性評價，表明乳腺磁共振在評估殘余腫瘤上是比較準確的，且遠勝過其他評價方式，對評估殘余腫瘤的大小及病理緩解率也較好，但同時發現其存在高估或低估腫瘤大小的情況。因此，Lobbes等[11]表明磁共振診斷的準確性與乳腺癌的亞型有關。Kuzucan等[12]認為，在預測54例編碼人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)陰性并接受NAC治療的乳腺癌患者療效研究顯示，磁共振診斷的準確率、敏感性、特異性與乳腺癌的生物學標志物有關，表明磁共振在評價高增殖的乳腺癌中的準確率比較高。眾多學者發現磁共振在評估三陰性乳腺癌患者的療效評價是比較準確的[13-14]。Moon等[15]對463例NAC患者進行研究，表明磁共振在三陰性乳腺癌患者中評估殘余腫瘤大小最準確，在雌激素受體陽性的患者較低，在評估HER-2陽性的患者中接受靶向治療的準確性也較低。故在行磁共振評價之前明確生物標志物的表達，能提高評價的準確性，但仍需大量臨床樣本去證實。同時磁共振成本比較高、掃描時間長、患者順應性差，廣泛開展難度大。

2.4甲氧基異丁基異腈腫瘤顯像99Tcm-甲氧基異丁基異腈(99Tcm-methoxyisobutylisonitril，99Tcm-MIBI)在腫瘤病灶中易于聚集，顯像陽性，而良性腫瘤對99Tcm-MIBI攝取量少，顯像陰性。因此，99Tcm-MIBI也被用作乳腺癌早期診斷的親腫瘤顯像劑。多藥耐藥基因編碼的P糖蛋白，定位于細胞膜，通過能量依賴性藥泵，將蒽環類等化療藥物從細胞內轉運至細胞外，使藥物濃度持續降低從而喪失細胞毒活性，是導致乳腺癌多藥耐藥的主要機制。多項研究指出，99Tcm-MIBI可作為P糖蛋白的轉運底物而從細胞中外排出去，P糖蛋白的表達與99Tcm-MIBI的攝取呈負相關[16-17]。

劉真真等[18]對78例擬行NAC的可手術乳腺癌患者進行99Tcm-MIBI顯像，研究發現應用99Tcm-MIBI親腫瘤顯像評價乳腺癌組織中P糖蛋白的水平是可行的,且99Tcm-MIBI顯像清除率對乳腺癌NAC療效具有一定預測價值。Zaman等[19]研究表明，定量雙相99Tcm-MIBI核素顯像是一種簡單、可靠、非創傷性及有效的評價NAC療效的方式，此外他們還表示定量評價較定性途徑準確。Liu等[20]對78例NAC患者行99Tcm-MIBI核素顯像，發現化療療效好的清除率高于療效差的，表明清除率與療效有著明顯的相關性，故Liu等[20]認為，99Tcm-MIBI核素顯像可作為評價NAC療效的一種方式。但其應用價值還需要更大規模的試驗進一步證實。

2.5正電子發射計算機斷層顯像檢查 正電子發射體層顯像/電子計算機斷層掃描(positron emission tomography，PET/CT)以分子水平的代謝變化為顯像機制,通過探測腫瘤局部顯像劑18F-氟脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)濃聚的多少反映惡性腫瘤細胞攝取外源性葡萄糖的能力，從而來判斷腫瘤的良惡性及生物學行為。功能的變化早于形態，而PET/CT檢查可以對乳腺癌NAC前、后的功能改變進行觀察，因此可以早期評估化療藥療效。Park等[21]研究了23例經NAC的乳腺癌患者，發現擴散加權成像在預測病理完全緩解率的靈敏度為100%，特異度為70.4%；PET-CT的靈敏度為100%，特異度為77.8%。當兩者聯合運用時，相比較于擴散加權成像特異度是提高的。但Cheng等[22]進行的一項Meta分析提出FDG-PET/CT和PET在評價NAC療效反應中，均有著可靠的敏感性，但是特異性均較低。他們建議其他的影像學方法與FDG-PET/CT或PET聯合運用去評價。且越來越多的學者趨向于分子學方面研究，Koolen等[23]對98例NAC的Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者進行PET/CT評價，表明其是可行的，但與乳腺癌的分子類型有關，在預測雌激素受體陽性、HER-2基因陰性和三陰性乳腺癌方面較HER-2基因陽性準確。同時Keam等[24]研究表明，FDG-PET/CT對NAC療效評價有預測價值，且基礎攝取量與乳腺癌的分子類型有關。但乳腺癌的分期、化療方案的選擇是否對其評價的準確性有影響，目前尚不明確，同時其檢查價格昂貴，有一定的放射性，而且在基礎攝取量<2.5的患者，PET/CT對其療效判斷受到限制，可能過低評價腫瘤對NAC的反應，因此其準確性仍需大規模的臨床試驗去證實。

2.6腫瘤標志物及基因的表達 腫瘤標志物雌激素受體、孕激素受體、HER-2、增殖細胞核抗原Ki-67、p53等標志物是目前國內外預測NAC療效的研究熱點，其表達與NAC療效之間的相關性一直存在爭論。曾宇鋒等[25]研究表明，雌激素受體和Ki-67表達可以作為預測化療療效的敏感因子。Li等[26]對220例乳腺癌NAC患者進行Ki-67、雌激素受體、孕激素受體、HER-2、cyclinD1、nm23-H1等生物標記檢測,他們認為組織學的分類及雌激素受體/孕激素受體的狀態是預測病理完全緩解率的獨立預測因子，而HER-2、Ki-67、cyclinD1和nm23-H1的表達不能預測病理完全緩解率。李東松等[27]認為，NAC對雌激素受體、孕激素受體、HER-2及Ki-67的表達狀態無影響，孕激素受體陰性者對NAC更敏感，可預測其療效，雌激素受體、HER-2、Ki-67表達狀態與NAC療效無明顯相關性。所以，生物標志物的應用價值還需要更多的臨床試驗結果來證實。

近來也有學者研究基因表達的應用價值，Lin等[28]發現23種基因表達與NAC后乳腺癌的病理完全緩解有關，其準確度為92%。曾韻潔等[29]研究表明，NAC前乳腺癌組織snail的表達水平有助于預測乳腺癌NAC的效果和預后。但這項技術較復雜，費用較高，且其應用是多因素的，并依賴于多種基因和蛋白。因此,其應用價值仍需要更大規模的臨床試驗證實。

3 結 語

NAC療效評價的方法各有優缺點。總之，乳腺癌NAC已廣泛應用于臨床，及時、有效、準確的評價可以預測治療方案，確定手術范圍。應該一方面繼續提高傳統評價方法的準確性，特異性及敏感性；另一方面應重視現有評價方法之間的取長補短，提高綜合評價準確度，同時也應考慮到經濟問題，積極開創更有效的評價方法，以便于臨床醫師制訂客觀、有效的治療方案，同時為臨床診斷提供可靠依據，提高醫療診斷水平。期待更加完善的評價方法的研究。

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