右美托咪定的小兒臨床應用研究新進展

陳明華(綜述)，張西京(審校)

(1.福州總醫(yī)院九五臨床部麻醉科，福州 351100； 2.第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院麻醉科，西安 710032)

右美托咪定是一種高選擇性的α2受體激動劑，與α2受體的親和力是可樂定的8倍，具有良好的劑量相關的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮作用，且無呼吸抑制、血流動力學穩(wěn)定等特點。其在小兒領域主要用于小兒術前用藥、防止術后躁動、復合麻醉、小兒ICU的鎮(zhèn)靜、小兒醫(yī)學影像學等輔助檢查的鎮(zhèn)靜方面，特別是對小兒的呼吸、血流動力學變化、給藥途徑，及與其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥的復合、對比等方面，學者們作了大量的科研工作。

1 右美托咪定對小兒呼吸的影響

既往研究表明，無論是成人還是小兒，與其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥相比，右美托咪定對呼吸的影響都是最小的[1]。Mahmoud等[2]在小兒行磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)時，使用不同劑量右美托咪定進行鎮(zhèn)靜，并通過MRI檢查觀測小兒上呼吸道形態(tài)學改變，發(fā)現不同劑量的右美托咪定對小兒上呼吸道的各個軸徑的影響不大，呼吸道梗阻風險較小。由于該藥在呼吸方面的優(yōu)點，研究者將右美托咪定應用于小兒扁桃體及腺樣體摘除術、需保持自主呼吸及術中喚醒的手術、肥胖小兒的全麻、具有睡眠呼吸暫停綜合征的小兒鎮(zhèn)靜、小兒纖維支氣管鏡輔助下氣管插管的鎮(zhèn)靜等，顯示了強大的呼吸道自我維護能力和最小的呼吸抑制特點，認為該藥有利于小兒門診小手術的鎮(zhèn)靜、小兒氣管導管早期拔除、高呼吸道風險小兒的鎮(zhèn)靜[3]。盡管如此，研究者還是強調，小兒應用右美托咪定時呼吸道仍應關注，呼吸監(jiān)測仍是必要的[2]。

2 右美托咪定對小兒血流動力學的影響

近期的臨床研究表明，右美托咪定對小兒血流動力學的影響與成人相似，多數患兒表現出了心動過緩和低血壓，雖然差異有統(tǒng)計學意義，但未必有臨床意義[4]。很少出現嚴重心動過緩慢及低血壓表現，且多數血流動力學的變化可自動恢復。一項研究表明，右美托咪定可降低心率、心臟每搏輸出量和心臟指數，并增加外周阻力指數[5]。由于右美托咪定對心肌功能無直接影響，心排血量的降低可能與該藥降低交感興奮及外周血管阻力增加相關。一項小兒先天性心臟病術后鎮(zhèn)靜的回顧性研究表明，右美托咪定的心動過緩及低血壓發(fā)生率為21.4%和18.2%，但需要藥物介入維持血壓的僅占5.3%[1]。有研究表明，先天性心臟病術后患兒應用右美托咪定與肺動脈壓上升無關[6]。Potts等[7]認為，在小兒先天性心臟病術后，右美托咪定濃度>1.0 μg/L時，會使小兒平均動脈壓上升20%。多數學者認為，年紀小、快速靜脈推注、高劑量泵注、反復靜注是小兒出現高血壓的高危因素，而合理的給藥方式是預防右美托咪定相關的高血壓的最佳方式[8-9]。與對呼吸影響相比，右美托咪定對血流動力學的影響更多，但是只要有恰當的給藥策略及良好的血液動力學監(jiān)測，右美托咪定對小兒是安全的。

3 右美托咪定對其他系統(tǒng)的作用

右美托咪定在小兒的臨床應用不僅有良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗交感作用，還具有抑制分泌物、抗寒戰(zhàn)、抗嘔吐等優(yōu)點。既往的動物實驗研究表明，右美托咪定還具有神經保護、心臟保護、腎臟保護等作用[10]，但該藥對小兒重要器官的保護作用還未得到證實[11]，目前也沒有對小兒的心、腦、腎等重要器官有損害的臨床證據。基于小兒的特殊性及較高倫理要求，右美托咪定對小兒各個系統(tǒng)的遠期影響的前瞻性研究相對有限。

4 小兒圍術期右美托咪定與其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛類藥的復合應用及應用對比

右美托咪定與氯胺酮復合在小兒應用中顯示出良好的臨床優(yōu)點。右美托咪定可以抑制氯胺酮引發(fā)的心動過速、高血壓、分泌物過多、蘇醒期躁動，而氯胺酮可以阻止右美托咪定引起的相關的心動過緩、低血壓，同時氯胺酮可以解決右美托咪定鎮(zhèn)靜速度較慢、鎮(zhèn)痛不足的缺點，同時兩者復合未見明顯呼吸抑制，用于小兒有創(chuàng)操作的鎮(zhèn)靜顯示其復合的優(yōu)勢[12]。右美托咪定與阿片類藥物合用，可以降低阿片類的需要量，并且對睡眠呼吸暫停綜合征或扁桃體腺樣體切除術的患兒可降低術后呼吸抑制的風險。在小兒全麻中，右美托咪定也可降低異丙酚的用量。Koruk等[13]在小兒體外碎石的操作中分別應用右美托咪定復合氯胺酮和咪達唑侖復合氯胺酮進行鎮(zhèn)靜，結果表明使用右美托咪定者血流動力學更穩(wěn)定，蘇醒時間更快，更有利于促進鎮(zhèn)靜和控制循環(huán)反應。在門診小兒手術的全麻醉蘇醒期，單次右美托咪定靜泵可以減少七氟醚相關性的躁動發(fā)生率及術后疼痛，且無不良反應[14]。在右美托咪定與常用鎮(zhèn)靜藥物復合應用的研究中，顯示出良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮的協同作用及呼吸循環(huán)方面的優(yōu)勢，且未見不良反應的報道。

5 右美托咪定在重癥小兒ICU中的應用

目前，右美托咪定在重癥小兒ICU中的應用，特別是在小兒先天性心臟病術后機械通氣的鎮(zhèn)靜的應用報道較多。它可以溫和地降低心率、體循環(huán)血壓，對心臟的后負荷、輸出量和心臟作功影響較小，對肺血管阻力和心肌功能無直接影響，同時它的長期應用未見明顯快速耐受、反彈性停藥反應及成癮性[15]。這些特點使該藥深受小兒心臟外科醫(yī)師的青睞。在小兒機械通氣的鎮(zhèn)靜中，其安全性和有效性越來越被ICU醫(yī)師認同，但也有不少研究者認為雖然右美托咪定對小兒呼吸抑制的發(fā)生率較低，但它對血流動力學的影響不容忽視，還是應該在嚴密的血液動力學監(jiān)測下使用較為安全。一項回顧性研究認為，右美托咪定在小兒心臟術后應用有兩個特點：滿意的鎮(zhèn)靜而無循環(huán)呼吸的并發(fā)癥，改善了擬交感刺激引起的相關的小兒先天性心臟病術后病死率[16]。在重癥小兒ICU中，右美托咪定可用于小兒機械通氣的鎮(zhèn)靜、各種有創(chuàng)操作的鎮(zhèn)靜、小兒躁動的防治，顯示了強大的應用潛力和廣泛前景。

6 右美托咪定在小兒影像學等輔助檢查中的應用

小兒因為其心理特點，在作各類輔助檢查時常無法配合，影響了小兒的輔助檢查的診斷效率。右美托咪定的鎮(zhèn)靜效果確切，對小兒呼吸影響輕微，近年來常被用于各類小兒輔助檢查的鎮(zhèn)靜。小兒使用右美托咪定行MRI的研究報道很多[17]，并且學者認為右美托咪定是小兒放射診斷鎮(zhèn)靜的未來趨勢。右美托咪定對小兒心電圖檢查的影響不大，對心電波形的波間隙無影響，僅有心率下降的趨勢[18]。右美托咪定鎮(zhèn)靜后的小兒腦電圖相當于二項睡眠，且θ波、α波、β波僅有輕度的增加，不影響腦電圖對小兒腦部疾病的判斷[19]。小兒CT檢查、小兒胃腸鏡檢查時也有使用右美托咪定鎮(zhèn)靜的報道[19-20]。

7 右美托咪定的其他臨床應用前景

文獻還報道了一些右美托咪定在小兒領域的特殊用途，雖然這些用法還不成熟或還未被更進一步的臨床研究論證，但卻顯示了右美托咪定的良好應用潛質。在有限的回顧性研究中，報道了右美托咪定可以用于小兒阿片及安定類藥物的撤藥，可以為減少戒斷癥狀提供有效的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，未來可能成為鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥撤藥的鎮(zhèn)靜選擇[21]。由于右美托咪定有減慢心率的特點，一些報道指出右美托咪定可用于室上性心動過速的預防及治療[22]。由于良好的有效性，右美托咪定還成功地應用于孤獨癥或精神發(fā)育障礙小兒的麻醉前誘導[23]。臨床上還有將亞甲藍合并右美托咪定用于治療異磷酰胺引起的神經毒性并獲得成功的個案報道，提示右美托咪定的神經保護功能可能具備一定的臨床價值[24]。

8 小兒的右美托咪定不同給藥方式的嘗試

除靜脈給藥外，研究者還嘗試了其他給藥方式。其中，右美托咪定復合局麻藥用于小兒骶麻的報道最多[25]。研究表明，右美托咪定加入局麻藥用于小兒骶麻醉，能夠有效緩解術后疼痛，并讓患兒保持鎮(zhèn)靜，減少蘇醒期的躁動發(fā)生率，該給藥方式除了使右美托咪定吸收入血，還可以直接激動脊髓背角α2受體，產生良好的鎮(zhèn)痛作用，同時對小兒的下肢運動無影響[19]。文獻還報道了肌內注射[27]、口服[28]、滴鼻[29]、口內含服[30]、復合神經阻滯、皮下注射等其他給藥方式，這些方式都有效，且不良反應較少。值得一提的是，右美托咪定無臭、無味、無刺激性，口服、滴鼻、口內含服等小兒無創(chuàng)給藥途徑可能成為小兒麻醉誘導前鎮(zhèn)靜的常用方式。

9 右美托咪定應用于小兒的安全性

右美托咪定對國內的醫(yī)師來說是一種相對嶄新的藥物，應用于小兒領域，可能其安全性是最先考慮的因素。國外的研究者在這方面也作了大量的研究。Mason等[31]在一項小兒使用右美托咪定>24 h鎮(zhèn)靜的回顧性研究報道中指出，右美托咪定劑量范圍為0.1～2.5 μg/(kg·h),患兒最長可達30 d未見明顯不良反應。大劑量右美托咪定應用在小兒MRI檢查的研究表明，右美托咪定2 μg/kg 10 min內靜脈泵注后1 μg/(kg·h)維持，不導致呼吸抑制，血流動力學變化可自動恢復。另一項研究認為,年齡小、反復靜脈推注是導致右美托咪定相關高血壓的高危因素[32]。雖然多數患兒在停藥時無明顯停藥綜合征，但學者還是建議右美托咪定不宜快速停藥。綜合各項臨床研究，右美托咪定在小兒應用的常規(guī)劑量按1 μg/kg 10 min內泵注后0.7 μg/(kg·h)維持的給藥方式較為合理。右美托咪定可使心率減慢，在應用于心臟傳導異常或安裝心臟起搏器的小兒應該格外小心。臨床上雖然有右美托咪定成功應用于24周早產兒的機械通氣的鎮(zhèn)靜報道，但是嬰兒的血漿清除功能不全，嬰兒的右美托咪定血漿清除率是成人的1/3，所以建議在嬰兒和新生兒中維持劑量應相應地減少，最好能夠使用目標濃度靶控的方案[33]。當然，對嬰兒或者新生兒等特殊人群的臨床應用還較少，需要更多的臨床研究來進一步證實其安全性和有效性。總體來說，雖然各項臨床應用研究未發(fā)現右美托咪定大劑量、長時間應用或應用于低齡人群中有不良反應的報道，但是基于倫理學和小兒特殊的群體特性，一些非常規(guī)的用法還是應當慎重。

10 結 語

隨著國產右美托咪定的上市，該藥在國內的臨床應用也日益廣泛。國際上右美托咪定在小兒領域的應用研究較多，充分證實了該藥在小兒鎮(zhèn)靜方面的安全性和有效性，提示國產右美托咪定在小兒鎮(zhèn)靜方面可能亦有廣泛的應用前景。隨著對小兒右美托咪定的基礎藥理及臨床安全性研究的進一步深入，該藥必定能夠通過科學的論證，更好的為小兒臨床醫(yī)療服務。

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