膀胱癌灌注化療臨床療效現(xiàn)狀及進展

顏海標(綜述)，黃偉華(審校)

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，南寧 530021)

膀胱腫瘤依然占我國泌尿系腫瘤的第一位，膀胱癌是最常見的惡性腫瘤之一，約占全部惡性腫瘤的3.2%。由于其生物學(xué)行為的復(fù)雜性，具有異時性、異位性特點，易復(fù)發(fā)、多發(fā)及轉(zhuǎn)為浸潤性膀胱癌和發(fā)生轉(zhuǎn)移。目前，膀胱癌中淺表性膀胱癌占75%～85%，淺表性膀胱癌術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)率達50%～70%[1]，有報道為40～70%[2]。手術(shù)結(jié)合局部膀胱灌注為其主要的治療方式。膀胱癌術(shù)后的輔助治療有以下兩種[3]。①膀胱灌注免疫治療：如卡介苗、白細胞介素2等。②膀胱灌注化療：膀胱灌注化療常用藥物包括表柔比星、絲裂霉素C、吡柔比星、羥基喜樹堿，及其他新的化療藥物，如吉西他濱、鹽酸米托蒽醌等。但療效眾說不一。該文就膀胱癌術(shù)后灌注化療的療效及影響因素進行綜述。

1 膀胱灌注化療的機制

膀胱灌注化療的藥物大多數(shù)是細胞周期非特異性的抗腫瘤藥物。作用于癌細胞分裂周期的不同階段。基本理念是通過膀胱灌注化療對脫落腫瘤細胞及潛在病變黏膜細胞予以殺滅或促使其凋亡，達到預(yù)防種植或復(fù)發(fā)的目的。理想的灌注藥物應(yīng)該是最小程度地被膀胱黏膜吸收，而且局部毒性低,決定膀胱黏膜吸收的最主要因素是藥物成分分子量大小。

2 淺表性膀胱癌的灌注化療

淺表性膀胱尿路上皮癌的復(fù)發(fā)和進展受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注，尚未能依據(jù)某一臨床或病理因素準確判斷預(yù)后,即使常規(guī)術(shù)后膀胱灌注以降低復(fù)發(fā)率，復(fù)發(fā)率仍達60%[4]。即便如此，2011版中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)分會的泌尿外科臨床診治指南中建議所有非肌層浸潤性膀胱腫瘤均應(yīng)進行輔助性膀胱灌注治療[5]。可見，膀胱灌注化療仍是膀胱癌術(shù)后不可或缺的預(yù)防手段之一。

對多種常用的灌注化療藥物的臨床對照研究顯示，不同的藥物在療效上無明顯差異[6-8]。也有結(jié)果提示不同藥物在預(yù)防復(fù)發(fā)上有明顯差異[9]。可能介于此，衍生出眾多灌注的方式方法，其中一項加大藥物單次劑量對比常規(guī)劑量灌注的療效研究結(jié)果顯示復(fù)發(fā)率與劑量無關(guān)[10]。中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)分會指南[5]指出對于單發(fā)，TaG1或腫瘤直徑<3 cm者，可術(shù)后即刻單次灌注不再繼續(xù)進行膀胱灌注治療。谷寶軍等[11]采用密集法灌注68例(T1 37例，T2a 26例，T2b 6例)對比常規(guī)灌注73例(T1 46例，T2a 20例，T2b 7例)，發(fā)現(xiàn)對于符合單次灌注的患者優(yōu)勢在于減少脫落細胞的種植，不能全面有效地加速腫瘤細胞的凋亡，認為應(yīng)予多次膀胱灌注化療。國外有類似文獻[12]，常規(guī)多次的灌注化療可造成膀胱局部持續(xù)的免疫應(yīng)答或細胞毒性，從而抑制腫瘤復(fù)發(fā)或疾病進展。但無瘤復(fù)發(fā)率與療程的長短無關(guān)[13]。江克華等[14]認為，由于化療藥物對腫瘤細胞周期的特異性作用，很難根據(jù)癌細胞周期選擇灌注時間，應(yīng)行每周、每個月灌注化療，重復(fù)灌注優(yōu)于單次灌注。熱灌注化療或持續(xù)熱灌注化療方興未艾，可能成為一種新的治療方式[15]。

3 復(fù)發(fā)膀胱癌的灌注化療

淺表性膀胱癌復(fù)發(fā)率高的原因除了腫瘤多發(fā)性的特性外，術(shù)中腫瘤細胞種植和切除不完全也是重要因素。復(fù)發(fā)者10%～25%復(fù)發(fā)后腫瘤分期、分級增加。中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)分會指南[5]提示膀胱腫瘤復(fù)發(fā)后一般建議再次經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)治療，再依據(jù)術(shù)后分級、分期進行膀胱灌注化療。

姚海軍等[16]報道，凡符合下列任一條件者即可診斷為高危膀胱癌：①臨床病理診斷為腫瘤浸潤肌層；②腫瘤直徑>4 cm，并為廣基底，腫瘤鄰近三角區(qū)；③多次復(fù)發(fā)(2次以上)，且腫瘤細胞分級上升；④近期腫瘤復(fù)發(fā)(6個月以內(nèi))，同時腫瘤細胞分級上升；⑤膀胱內(nèi)多發(fā)腫瘤。高危膀胱癌根治性膀胱全切術(shù)是主流治療方法，但恰當根據(jù)病情采取保留膀胱手術(shù)，術(shù)后輔以膀胱內(nèi)灌注高效、不良反應(yīng)小的藥物化療也是可選擇的方法。多數(shù)學(xué)者建議使用卡介苗。

對于浸潤型膀胱癌、晚期膀胱癌；高齡、超高齡膀胱癌患者，目前還可以采用術(shù)前新輔助化療或單純雙側(cè)髂內(nèi)動脈灌注化療,并取得一定的效果[17-18]。

隨著藥理學(xué)的發(fā)展，出現(xiàn)一些新型的化療藥物，如吉西他濱、米托蒽醌。近年來的臨床研究將吉西他濱用于卡介苗治療失敗的高危膀胱癌術(shù)后膀胱局部灌注的治療，吉西他濱灌注組的復(fù)發(fā)率為52.5%，而繼續(xù)卡介苗灌注治療組的復(fù)發(fā)率達87.5%，表明吉西他濱灌注化療對復(fù)發(fā)膀胱癌有良好的治療作用[19-20]。

4 膀胱灌注療效影響因素的研究進展及對策

目前膀胱灌注化療的療效并不十分令人滿意。療效不理想的影響因素眾多，但研究發(fā)現(xiàn)單藥耐受或多藥耐受(multidrug resistance,MDR)是影響膀胱癌化療藥物療效最重要的原因之一。MDR是指對腫瘤細胞系和原代培養(yǎng)腫瘤細胞的研究時，發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞可對結(jié)構(gòu)、作用機制不同的化療藥物產(chǎn)生交叉耐受的現(xiàn)象。膀胱腫瘤MDR產(chǎn)生機制十分復(fù)雜，目前尚不清楚。對于逆轉(zhuǎn)MDR的研究總體處于實驗研究階段。盡管學(xué)者們?yōu)槟[瘤化療MDR逆轉(zhuǎn)策略研究了30年，但目前臨床上仍無十分有效的逆轉(zhuǎn)方法[21]。

由于MDR的存在，出現(xiàn)了大量的膀胱灌注聯(lián)合用藥的臨床研究[22-24]，如卡介苗聯(lián)合干擾素、吡柔比星聯(lián)合高聚金葡素、羥基喜樹堿聯(lián)合消痔靈等。研究結(jié)果表明聯(lián)合用藥效果優(yōu)于單一用藥，有利于提高患者對化療的耐受性，提高機體免疫力和生存率，減少復(fù)發(fā)。化療藥物聯(lián)合免疫制劑膀胱腔內(nèi)灌注的免疫化學(xué)療法，理論上兩者有協(xié)同抗癌效應(yīng)，化療藥物引起的化學(xué)性膀胱炎促使膀胱黏膜纖維連接蛋白活性增強，促進了卡介苗等與膀胱壁的有效結(jié)合[25]。有效防止淺表性膀胱癌復(fù)發(fā)，克服以往單用免疫藥物或化療藥物療效不佳，進一步降低膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率[26]。

MDR在腫瘤細胞中的普遍存在，個性化、個體化給藥已引起人們的重視，建議對每例腫瘤患者進行化療藥物的敏感試驗，篩選出有效的抗癌藥物，既可提高療效，又能防止MDR的產(chǎn)生[27]。

臨床上常遇到相同病理分級及分期的不同個體，而預(yù)后不同甚至存在巨大差異現(xiàn)象，表明依靠臨床病理診斷判斷淺表性膀胱癌的預(yù)后是不全面、不完全恰當?shù)摹\表性膀胱癌在生物學(xué)特性表現(xiàn)為一部分術(shù)后易復(fù)發(fā)、進展少，另一部分易進展為肌層浸潤型膀胱癌甚至發(fā)生轉(zhuǎn)移[28]。因此，在首次術(shù)后判斷患者預(yù)后成為泌尿外科醫(yī)師選擇后續(xù)治療方案、策略的首要問題。

2008版歐洲泌尿外科學(xué)會非肌層浸潤性膀胱癌的診療指南，將歐洲癌癥研究與治療組織對非肌層浸潤性膀胱癌預(yù)后風(fēng)險評分表預(yù)測結(jié)果作為選擇術(shù)后膀胱內(nèi)化療、卡介苗灌注以及隨訪方案的重要依據(jù)[3]。我國指南亦采用歐洲癌癥研究與治療組織風(fēng)險評分表判斷預(yù)后。國內(nèi)無大宗病例的前瞻性研究，回顧性分析文獻[29-30]，驗證歐洲癌癥研究與治療組織風(fēng)險評分表的可靠性、正確性，表明該評估簡便，可對非肌層浸潤性膀胱癌得到短期的預(yù)測，有推廣價值。

5 結(jié) 語

目前，影響膀胱癌預(yù)后的因素眾多，包括手術(shù)操作、腫瘤的分級和分期及術(shù)后膀胱灌注化療藥物、方案選擇等。對于預(yù)測膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)和進展，尚無一種良好的方法應(yīng)用于臨床。但是，歐洲癌癥研究與治療組織風(fēng)險評分表值得進一步探討，對于它的可靠性、正確性及遠期預(yù)測效果需要前瞻性的大宗病例研究。

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