新型外用敷貼制劑治療膝骨關節炎的研究進展

劉秀麗(綜述)，滕蔚然(審校)

(上海交通大學醫學院附屬新華醫院傷科，上海 200092)

骨關節炎(osteoarthritis,OA)，又稱退行性骨關節病，好發于膝部,稱膝骨關節炎(keen osteoarthritis,KOA)是以滑膜炎、關節軟骨退變、軟骨下骨硬化及骨贅形成為特點、致關節疼痛、僵硬、腫脹、功能障礙的一種慢性進展性關節病[1]。目前尚無確切、有效的治療方法徹底治愈OA，大多數患者依賴消炎止痛藥緩解疼痛、改善癥狀，但長期使用會伴有胃潰瘍、胃出血、肝腎損害等嚴重的不良反應，OA發展到晚期并導致殘疾是關節置換的主因。外用藥物在臨床中廣泛應用并出現了一些新劑型，對于KOA具有使用方便、患者易于接受、不良反應小、費用低、靶向性好等特點。該文將近來新型中醫外用敷貼制劑治療KOA的應用綜述如下。

1 OA發病現狀

OA是一種常見的關節性疾病，約2%的人口遭受到該病的困擾[1]。據美國一項調查顯示，成人有癥狀性KOA年發病率為0.2%，嚴重影響患者的生活質量，估計到2020年，約有60億美國人患有OA[2-3]。OA患病率高、危害大，易致疼痛、功能障礙，甚至病殘。隨著人類壽命的延長和社會人口老齡化的加速，OA已發展為一種重要的疾病[4]。OA給患者及其家庭帶來沉重的經濟負擔及精神壓力，對社會和醫療保健機構具有重要的影響。

2 中醫外治治療OA的意義

中醫學認為，OA屬“痹病”，發病機制為感受風寒之邪，痹阻筋骨；或勞損外傷致氣滯血瘀，瘀阻脈絡；或年老久病，肝腎虧虛，筋脈失于濡養而成[5]。中藥外治治療OA具有一定的優勢，療效確切、簡便易行、不良反應小,被臨床廣泛運用。中藥可通過改善局部微循環、調節異常的細胞因子水平、降低氧自由基，抑制基質降解酶等多種途徑來延緩關節軟骨的變性,促進修復達到防治目的[6]。敷貼法是將中藥方劑制成散劑、膏劑或巴布劑，直接敷貼于患處的方法。通過藥物滲透入體內，達到補肝腎、強筋骨、祛風濕、舒經活絡、活血祛淤的效果，靶向性好[7]。外用敷貼作為中醫外治主要方式之一，臨床應用甚廣。

3 常見外用敷貼新劑型及其臨床研究

3.1納米穴位敷貼

3.1.1納米穴位敷貼治療KOA的理論 中藥穴位敷貼療法是通過經絡對機體的調整作用，將活血、通絡、止痛類中藥直接貼于穴位，使藥物通過皮膚滲透，并在穴位內不斷刺激經絡，促進血液循環，以達到通經活絡、活血化瘀、消腫止痛的目的[8]。敷貼犢鼻穴的溫熱效應可迅速作用于穴區并向膝關節擴散，達到散寒化濕、活血止痛的作用。內膝眼、外膝眼、陽陵泉為膝周要穴，貼敷這些穴位能起到行氣活血、消瘀散結、改善局部微循環、減輕局部組織的炎性滲出、增強膝關節動態穩定性的作用[9]。納米穴位敷貼是利用納米陶瓷材料在常溫下能恒定輻射遠紅外線來刺激不同經絡穴位，并與人體組織固有的能量產生共振，產生熱效應，使局部皮下組織溫度升高，促進血液循環，從而達到舒筋活血、消除酸痛的一種新型外用穴位貼膏。該療法具有藥物直達病所、起效快、療效肯定、簡便易行，能使藥物快速滲透皮膚，以增強治療效果等優點。

3.1.2納米穴位敷貼臨床應用研究 方針等[10]將110例KOA患者分為兩組：試驗組58例，運用曼吉納米穴位敷貼治療，取穴阿是穴、足三里、犢鼻穴、內膝眼、外膝眼、陽陵泉等穴位，同時給予系統功能鍛煉；對照組52例，口服非甾體消炎止痛藥。治療4周并經過1.0～5.3年的隨訪，結果發現，試驗組總優良率為77.59%，與對照組治療結果相比差異無統計學意義，但避免了消炎止痛藥的不良反應。童培建等[11]采用中藥熏洗配合穴位敷貼外敷治療KOA患者78例，將自擬中藥方先熏患肢后熨敷于膝部，并取阿是穴、足三里、犢鼻等穴位給予納米穴位敷貼，總優良率為87.38%，此法治療早中期KOA療效確切，不良反應較少。

3.2巴布劑

3.2.1巴布劑理論 中藥巴布劑是將中藥提取物與適宜的親水性基質混勻后，涂布于背襯上的一種外用經皮給藥制劑，已較多應用于骨傷科疾病。與傳統的骨傷科膏藥相比，中藥巴布劑具有吸收面積恒定、給藥劑量準確、生物利用度高、作用強、藥效好的特點，對皮膚無刺激和過敏反應。在長期的醫療實踐中，中藥外治在骨傷科疾病的治療方面獨具特色，出現了很多療效顯著的外用劑型，但有些傳統劑型仍存在一些缺點，如環境污染大，使用時易污染衣物，影響了其廣泛應用，通過改良開發為現代中藥巴布劑新劑型，既充分了發揮藥效，又克服了傳統劑型存在的缺點。

3.2.2巴布劑治療KOA的臨床研究 匡建軍[12]采用現代超微粉碎技術將腫痛消處方藥物(延胡索、大黃、赤芍、川芎、當歸、蒲黃、冰片)粉碎成超微粉，經過提取、濃縮制成載藥量大、透皮效果好、對皮膚無刺激的巴布劑，不僅保持了傳統中藥固有的療效，而且還能大大提高藥物有效成分的溶出速率及溶出度，對KOA患者膝部疼痛、屈伸不利、局部腫脹等癥狀的緩解效果明顯，且安全無不良反應。易志勇[13]運用經筋辨證指導運用中藥巴布貼外治KOA取得了良好的療效，除了根據“以痛為腧”行痛點外敷，還根據其經筋傳變規律，在其傳變經筋的循行部位再貼一二貼藥膏，以阻止其傳變，在緩解膝關節疼痛和功能活動方面，療效更加明確。

3.3膏藥

3.3.1外用膏藥理論 外用膏藥不僅具有顯著的止痛、消炎，改善局部微環境、血循環作用，還可避免胃腸道的降解破壞和肝臟的首過效應，且具有藥物作用時間延長、減少對胃腸道的刺激等不良反應等優點[14]。

3.3.2外用膏藥治療OA的臨床研究 孫香林[15]采用黃柏五味膏(黃柏、梔子、冰片、乳香、二花)治療KOA 90例，結果顯示，黃柏五味膏治療KOA療效顯著，尤其在改善疼痛、功能障礙、局部灼熱方面,優于伏法他林軟膏組,兩者療效差異有統計學意義。盧四霞[16]用消瘀散(川芎、五加皮、丁香、蓽菝、生南星、白芷、桂皮、冰片、樟腦、蜂蜜)外敷治療KOA 130例(觀察組72例和對照組58例)，兩組患者均服用非甾體消炎藥，觀察組加用消瘀散外敷膝關節，兩組進行對比觀察，結果顯示，觀察組顯著優于對照組。陳永強等[17]采用隨機、平行對照、多中心臨床試驗方法評價復方南星止痛膏(天南星、川烏、肉桂、丁香、白芷、川芎、乳香、樟腦等)治療寒濕瘀阻型OA的臨床療效及安全性，在327例患者臨床對比研究中，復方南星止痛膏治療OA優于麝香追風膏，可顯著改善關節疼痛癥狀，同時對關節腫脹、行動不利、遇寒加重等癥狀有一定緩解作用。倪明等[18]采用復方南星止痛膏外敷治療KOA(寒濕痹阻證)316例，治療后癥狀分級量化積分、膝關節疼痛指數較治療前均顯著下降。王禮彬[19]將自擬的祛痹方研粉并與食醋調成泥狀，再加少許蜂蜜及蛋清調成稠糊狀，外敷膝關節15～20 min，有效率為91.67%，遠高于狗皮膏對照組。

3.4軟膏 尹建平等[20]將100例KOA患者分為治療組60例,扶元乳膏劑外擦于穴位(大椎、至陽、關元、膻中、大杼、絕骨、陽陵泉)；對照組40例,扶他林乳膏外擦治療，觀察活血通絡凝膠劑和扶元乳膏劑外用治療KOA的臨床療效,結果顯示，治療組總有效率為93.3%，對照組為80.0%，認為活血通絡凝膠劑和扶元乳膏劑外用治療KOA有較好的療效。

4 新型中醫外用敷貼制劑治療KOA的作用機制研究

4.1調節異常的細胞因子 曲保忠等[21]用穿蛭膏(阿魏、甲珠、水蛭、三七、乳香、沒藥等)外敷造模成功的兔膝關節，結果發現，給藥組家兔膝關節股骨髁、脛骨平臺關節不同程度唇樣骨質增生變小，關節間隙變寬，軟骨下骨質密度變淡，關節液中白細胞介素1β和腫瘤壞死因子ɑ的水平下降。史文宇等[22]證實,中藥消定膏外敷可對兔KOA軟骨退變起顯著緩解作用，能降低家兔關節液中腫瘤壞死因子α水平。趙軍等[23]證實了骨刺消巴布劑可能通過降低關節液白細胞介素1β和腫瘤壞死因子α的水平，對KOA起到治療作用。

4.2清除過多的氧自由基 盧敏[24]證實了傷速康巴布膏外敷，能顯著降低兔關節液中一氧化氮水平，升高關節液中超氧化物歧化酶水平。超氧化物歧化酶作為體內氧自由基的高效清除劑，可抑制過氧化反應，參與機體的抗感染免疫機制，抑制炎性反應，恢復正常的軟骨基質蛋白多糖和膠原蛋白的合成，阻斷氧自由基誘發的脂質過氧化反應，使基質中的膠原纖維發生交聯，形成大分子物質，以維持軟骨強度和彈性。

4.3增加軟骨細胞的活力，促進軟骨細胞的增殖 張志強等[25]研究證實,奇正消痛貼膏(獨一味、棘豆、姜黃、花椒、水牛角、水柏枝等)治療KOA，不僅能夠減少關節滑液分泌，緩解關節疼痛，同時在軟骨破壞區出現大量幼稚軟骨細胞，具有修復軟骨的作用。邢濤等[26]以奇正消痛貼作為對照，觀察骨刺消巴布劑對兔KOA軟骨細胞凋亡和凋亡調控基因Bcl-2、Bax的影響，結果發現骨刺消巴布劑組、奇正消痛貼組細胞凋亡率、Bcl-2和Bax的表達差異無統計學意義,認為骨刺消巴布劑可能是通過上調Bcl-2的表達、下調Bax的表達來抑制兔KOA軟骨細胞的過度凋亡。曲保忠等[21]證實了穿蛭膏能抑制軟骨細胞和滑膜炎性因子的釋放，增強軟骨細胞的代償能力。盧敏[24]證實傷速康巴布膏外敷可升高關節液中超氧化物歧化酶的水平，升高的超氧化物歧化酶能激發KOA早期關節軟骨細胞增殖,對軟骨退變起到明顯的緩解作用，從而改善關節功能。

4.4降低骨內壓 骨內高壓使骨內動脈灌注減少，靜脈回流受阻，骨內的血流動力學發生改變，氧供不足，酸性產物堆積，滑膜也因關節內高壓而使血流量減少，靜脈瘀積導致滑膜分泌酸性滑液，關節軟骨因而發生退行性變。曾俊華等[27]用骨痛膏外敷造模后的白兔膝關節，取骨髓血測量血液流變學,結果顯示，右膝股骨髁上骨內壓顯著降低，骨髓血的血液流變學也有顯著改善，證實了骨痛膏外敷能有效降低家兔膝關節骨內高壓，顯著改善骨髓血液流變學狀態，并可使其恢復至正常水平，從而起到延緩關節軟骨的退變，利于軟骨修復的作用。

4.5抗炎、消腫 林松青等[28]研究證實，通痹散(草烏、天南星、肉桂、川芎、當歸、白芥子、馬錢子等)既能夠緩解KOA所致疼痛，又能抑制組織水腫、炎性滲出，發揮抗炎作用，同時還能夠清除關節腔內瘀滯、炎性細胞和遞質等物質，從而緩解患者KOA的癥狀。

4.6減輕疼痛 趙凱等[29]回顧性分析81例KOA患者，以理療組作為對照，驗證虎力散膠囊(制草烏，三七，斷節參、白云參)外用治療KOA疼痛的臨床療效,結果顯示，虎力散膠囊組和理療組有效率分別為92.6%和33.3%，證實虎力散膠囊外用對治療OA引起的疼痛有良好治療效果，而且使用安全。

5 展 望

KOA引起社會對老年人骨骼健康及生活質量的極大關注。中醫外治法在中醫臨床實踐中具有悠久的歷史和深厚的理論建樹。據世界衛生組織預測，20～30年內，將有30%以上的藥物改成經皮給藥制劑。敷貼法為常見的中醫外治方式之一，在KOA的治療中發揮著獨特優勢，然而仍存在以下問題：陽性對照藥大都采用非劣效性設計，缺乏統一的評價標準，致使藥物的有效性評價缺乏依據；外用敷貼制劑在藥理機制方面缺乏深入研究，藥物制作工藝及提高中藥有效成分的吸收率仍是待解決的問題。如何結合最新的科學成果(如基因學、納米技術學等)，從多學科、多層次、多角度進行外用敷貼制劑的機制研究，從而加深對中藥外治的認識是亟待解決的問題。

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