胰腺癌腫瘤標志物的研究進展

梁天成,付文廣(綜述)，雷正明(審校)

(1.瀘州市中醫醫院外一科,四川 瀘州 646000； 2.瀘州醫學院附屬醫院肝膽胰外科，四川 瀘州 646000)

胰腺癌是指發生于胰腺組織的惡性腫瘤，其中85%～90%是發生于胰腺導管的胰腺導管細胞癌[1]，是常見的消化道腫瘤之一，也是一種惡性程度較高的腫瘤。由于胰腺的解剖學位置以及胰腺癌本身的病理特點，胰腺癌早期臨床表現較為隱匿，患者就診時多為中、晚期，給治療帶來很大的困難，預后較差[2]。因此，如何早期確診胰腺癌成了臨床上一大難題。目前，胰腺癌的診斷同其他腫瘤一樣，除了根據病史、體征外，需結合相應的輔助檢查手段，包括影像學診斷、腫瘤標志物檢測、細胞學及病理學檢查三大類[3]。由于影像學技術屬于定位診斷，細胞學及病理學檢查的診斷準確率受操作者技術等因素影響，兩者都有較大的局限性，因此腫瘤標志物檢測在胰腺癌的診斷及手術后監測尤為重要。近年來，腫瘤標志物檢測在胰腺癌的診斷及手術后監測一直是臨床研究的熱點[4]。目前用于胰腺癌臨床檢測的腫瘤標志物主要有糖類抗原(carbohydrate antigen,CA19-9)、癌胚抗原、金屬蛋白酶組織抑制劑1(tiwwue inhibitor of metalloproteinase 1,TIMP-1)、細胞黏附因子1(cell adhension molecule-1,CAM-1)、骨保護素等[5]。

1 CA19-9

CA19-9是一種黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標志物，為細胞膜上的糖脂質，相對分子質量>1×106。因由鼠單克隆抗體116NS19-9識別而命名。在血清中它以唾液黏蛋白形式存在，分布于正常胎兒胰腺、膽囊、肝、腸和正常成年人胰腺、膽管上皮等處。因此，在新生兒及成人血中可測到一定濃度的CA19-9。

在一些病理狀態下，CA19-9增高。由于黏蛋白主要從肝臟清除，肝臟及膽管疾病通常導致假陽性，特別是出現黃膽時。肝硬化患者中20%～25%會超過參考上限[6]。慢性肝炎患者中這個數字僅為10%；肝外阻塞性黃疸中為54%，其中34%增加的水平超過參考上限的2倍，11.5%超過上限的10倍。在急性膽囊炎中，假陽性高達71%。故肝膽疾病中CA19-9可能非常高。在膽管結石伴膽管炎的病例中，CA19-9的水平可超過上限的1000倍。除了膽管的良性疾病，膽囊炎是引起CA19-9升高的另一個因素。在急性及慢性胰腺炎患者中觀察到CA19-9升高超過參考值上限，推測可能與膽管有關。有報道在急性胰腺炎中88%會超過上限，慢性胰腺炎為5%。而另一報道則表明40%的急性胰腺炎會超過上限[7]。最近，Stieber等[8]報道在良性的胃腸道疾病(包括肝硬化、克隆病、胃炎和膽囊炎)中，CA19-9升高超過正常值上限的10倍。在消化系統腫瘤發生時，血中CA19-9水平升高，在胰腺癌、肝膽系癌、胃癌、結直腸癌患者血中CA19-9可達正常均值的683、535、279、115倍。而陽性率以胰腺癌為最高，故CA19-9是迄今報道的對胰腺癌敏感性最高的標志物。Brand等[9]在對333例胰腺導管細胞癌患者與胰腺良性病變患者、健康人和肺癌、直腸癌、乳腺癌患者的對比研究中發現，胰腺導管細胞癌患者組的血清CA19-9高于各比較組，敏感性及特異性均有統計學意義，表明CA19-9可作為胰腺導管細胞癌診斷較為理想的指標。

2 癌胚抗原

癌胚抗原是屬于免疫球蛋白家族3的高分子質量糖蛋白類，屬于癌胚胎性抗原，只在胚胎期產生，其主要來源于胎兒的胃、腸道和血液。出生后，癌胚抗原的產生被抑制，在正常成人的腸道、胰腺和肝組織中也有少量存在。因此，在正常成人的血液中癌胚抗原很難被測出。

此抗原表達于多種器官，包括胃、大腸、肺和胰腺。當這些器官發生炎性變或者壞死時釋放較多的癌胚抗原使血中該物質水平超過參考值的上限。在胰腺炎、十二指腸憩室炎、胃潰瘍患者血中癌胚抗原的水平可達參考值上限的4～5倍[10]。癌胚抗原的升高也常見于影響其代謝和消除器官的疾病(如肝和腎)，患者腎衰竭時其血中癌胚抗原水平相對升高，并與肌酐的水平相關[11]。另外，在炎癥性腸病，由細菌、真菌和結核菌感染引起的肺炎、慢性阻塞性肺病、特發性肺纖維化，爆發性肝炎、梗阻性黃疸、良性膽管腫瘤等肝膽疾病以及甲狀腺功能減退患者的血中可檢測出較高水平的癌胚抗原[12]。在多種腫瘤，如大腸癌、胃癌、肺癌及卵巢癌等發生時，血癌胚抗原均不同程度地增高。目前，癌胚抗原與結腸癌的關系研究較多，癌胚抗原的測定主要用于指導結腸癌患者的治療及隨訪[13]。

最近,Brand等[9]研究發現，胰腺導管細胞癌患者組的血清癌胚抗原顯著高于胰腺良性病變患者及健康人。因此，癌胚抗原可作為胰腺導管細胞癌診斷的重要指標。

3 TIMP-1

細胞外基質在維持正常組織與功能以及細胞生長、分化過程中起著非常重要的作用,它處于不斷新陳代謝、降解重構的動態平衡中。基質金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)是一類降解細胞外基質的一類多肽家族，MMP高表達能促進細胞遷移和增殖。TIMP是降解細胞外基質的重要酶類,幾乎能降解細胞外基質的所有成分。TIMP-1是表達于組織中常見的一種糖蛋白，TIMP家族抑制MMP家族的功能，調節后者發揮正常的功能，兩者共同維護細胞外基質穩態。而TIMP是MMP的天然抑制物,是一組能抑制MMP活性的多功能因子。MMP和TIMP之間的平衡關系在調節細胞外基質的穩定中有重要作用。

Brew等[14]研究發現，TIMP在組織細胞生長、分化、遷移、血管新生、促進細胞凋亡、抗細胞凋亡及染色體重構等過程中起重要作用。因而，在機體疾病過程中，尤其腫瘤發生時，血中TIMP-1將會發生變化。Kemik等[15]研究發現，在胃癌患者血中MMP-1、TIMP-1水平增高，尤其是進展期增高更明顯。Dechaphunkul等[16]研究發現，轉移性、進展期乳腺癌患者血中的TIMP-1水平增高，推測TIMP-1在乳腺癌的細胞遷徙及血管新生中可能起了較大的作用，并將TIMP-1作為判斷乳腺癌預后的重要指標。有研究發現[9]，胰腺導管細胞癌患者組的血清TIMP-1顯著高于胰腺良性病變患者及健康人，表明TIMP-1可作為胰腺導管細胞癌診斷的指標之一。

4 CAM-1

CAM-1是一類調節細胞與細胞、細胞與細胞外基質間相互結合、起黏附作用的膜表面糖蛋白。根據其編碼基因結構同源性及產物的功能特點，可分為整合素家族、選擇素家族、免疫球蛋白超家族、鈣黏蛋白家族及一些尚未歸類的黏附分子。CAM-1是免疫球蛋白超家族的成員之一,是存在于多種細胞表面的誘導性細胞黏附糖蛋白。致炎因子、細胞應激、感染等主要通過激活CAM-1基因的轉錄,增加CAM-1的表達。核因子κB在激活CAM-1啟動子中起主要作用,其通過特異性的蛋白的相互作用,同其轉錄因子和共激活因子一起參與CAM-1的表達的調節。調節CAM-1表達的主要細胞內信號通路包括蛋白激酶C、絲裂原激活蛋白激酶、酪氨酸激酶/轉移因子通路等。Tian等[17]研究發現，胃癌患者血中CAM-1增高，胃癌患者手術后復發時血中CAM-1也增高，因此CAM-1可用于胃癌的診斷及預后的判斷等。有學者發現，胰腺導管細胞癌患者組的血清CAM-1顯著高于胰腺良性病變患者及健康人，因此，CAM-1也可作為胰腺導管細胞癌診斷的指標[9]。

5 骨保護素

骨保護素又稱破骨細胞抑制因子，是一種生長因子受體，屬于腫瘤壞死因子受體家族。骨保護素是破骨細胞分化因子的誘導受體，通過與破骨細胞分化因子的結合減少破骨細胞的產生。骨保護素在體內參與骨組織的生成及破骨等作用，使得骨組織保持了正常動態平衡。如果該平衡被打破將出現病理狀態，如骨關節的硬化、退行性變、骨質疏松等。近年來，越來越多的研究表明骨保護素與機體諸多疾病有關[18]。Augoulea等[19]在研究中發現，骨保護素可作為冠狀動脈硬化和心血管疾病的監測指標。也有研究表明，骨保護素除了參與骨組織的腫瘤發生、發展外，也參與機體其他腫瘤骨轉移、腫瘤細胞的凋亡等過程[20]。Ney等[21]研究表明，乳腺癌的發生可能與骨保護素的基因多態性有關。

Reid等[22]研究表明，乳腺癌細胞可通過刺激內皮細胞產生骨保護素，使患者血中骨保護素增高。最近，Brand等[9]在對胰腺導管細胞癌患者與胰腺良性病變患者及健康人的對比研究中還發現，胰腺導管細胞癌患者組的血清骨保護素顯著高于胰腺良性病變患者及健康人，表明骨保護素也可作為胰腺導管細胞癌診斷的指標之一。

6 小 結

近年來，通過不懈的努力，學者們已經在眾多的腫瘤標志物中找到了對于胰腺癌敏感性、特異性較高的標志物，如CA19-9、癌胚抗原、TIMP-1、CAM-1、骨保護素等，其中CA19-9尤為理想。但由于其他疾病狀態下的干擾、檢測手段等因素的影響，CA19-9仍不能作為唯一的指標。目前，這些腫瘤標志物主要用于胰腺癌的篩查、對胰腺癌患者的治療進行監測和胰腺癌復發的早期診斷。因此，找到更為確切的亞型或者理想的組合檢測方式，甚至發現新的腫瘤標志物是學者們今后努力的方向。

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