靜息態功能磁共振成像在癲癇領域的研究進展

陳 英(綜述)，毓 青(審校)

(天津醫科大學總醫院神經內科，天津 300052)

癲癇是一組以反復發作性腦功能障礙為特征的慢性疾病，大腦神經元異常超同步化放電是其病理生理基礎。該病病程長、致殘率高，嚴重威脅患者的身心健康，癲癇的發作形式復雜多樣，常給臨床的定位診斷及治療帶來困難。靜息態功能磁共振成像(resting state functional MRI，rs-fMRI)作為一種非侵襲性的功能影像技術，成為腦功能研究的重要手段。因rs-fMRI可觀察大腦神經元活動中血氧濃度的變化，所以對研究癲癇的發病機制、定位致癇灶及評價腦功能等方面具有優勢[1]。現將近年來國內外的相關研究綜述如下。

1 血氧水平依賴功能磁共振成像的原理

大腦處于興奮活動時，相應腦區局部的血流量增加，含氧血紅蛋白隨之增加而脫氧血紅蛋白(順磁性物質)減少，它們的比值相對降低，水信號強度增加。血氧水平依賴-功能性磁共振成像(blood-oxygen level-dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)利用這一特性，當被檢者在接受刺激或執行任務狀態下，腦內相應功能區的血流和磁場發生變化，相應的激活情況也發生改變，這種改變可以被BOLD-fMRI記錄到，在超高速回波平面成像下獲得局部區域的高信號圖像。BOLD-fMRI可以精確地顯示大腦結構與功能的關系，可以進行皮質的功能區定位[2]。

2 rs-fMRI及同步腦電圖-功能性磁共振成像的原理

靜息狀態是指在沒有任何任務的情況下，讓患者保持清醒、安靜、閉目，不做任何思維活動的一種狀態。rs-fMRI針對被檢者靜息狀態下大腦組織內部自發產生的血氧水平依賴(blood-oxygen level-dependent，BOLD)信號進行研究，包括腦部各個區域的功能及相互聯系、多個區域組成的神經網絡，進一步可涉及全腦的研究[3]。同步腦電圖-功能性磁共振成像(Electroencephalography-functional magnetic resonance imaging，EEG-FMRI)是近年發展起來的一種新的、無創的致癇灶定位方法[4-6]。通過腦電圖(Electroencephalography，EEG)可以及時觀測到局部神經元的異常放電情況，將癇性放電當成一次類似的神經刺激，觀察其發放和傳播時的局部腦組織葡萄糖、氧攝取量增加的情況；同時進行的功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)可以檢測到由于代謝增加導致的局部腦組織毛細血管床中血流改變而引起的變化。利用電信號改變和血流動力學改變的同源性，測定癇性放電發放時間點的fMRI上信號的改變，尋找致癇灶的空間位置[7-8]。Manganotti等[10]研究表明，部分癲癇患者的常規EEG檢查未見癇性放電僅發現慢波，而其同步EEG-fMRI檢查仍可發現相關的局部BOLD的改變。

3 BOLD-fMRI在癲癇中的研究

3.1癲癇引起的負激活及DMN改變 負激活是靜息狀態減去任務數據有腦活動信號的現象[11]。Al-Asmi等[12]通過EEG-fMRI研究發現，癲癇患者發作間期癇樣放電會導致BOLD信號出現正激活和負激活變化。相關研究表明，負激活一般與棘-慢復合波中的慢波成分有較好的鎖時關系，可能與慢波對應的較長的抑制過程相關，而單純的棘波則較少引起負激活現象[13]。由于癲癇患者局部腦血氧及血流均較正常區域發生改變，也可能會導致激活及負激活的現象。

Raichle等[14]通過正電子發射計算機斷層顯像和fMRI對人腦的研究發現在清醒、靜息狀態時，正常人腦的某些區域(后扣帶回/楔前葉、前扣帶回/內側前額葉、角回、前顳葉外側等)神經代謝活動水平顯著高于腦基線狀態，而在進行有認知參與的思維活動時，則該網絡腦區的活動呈相反的改變，并且隨著任務難度的增大其減低的程度越明顯，并就這一現象提出默認網絡(default mode network，DMN)的概念。有研究表明，長期癲癇發作，患者的意識、記憶、認知能力均減退，可能與DMN的功能處于抑制狀態相關[15]。Song等[16]發現，全身強直陣攣發作(generalized tonic-clonic seizures，GTCS)患者發作間期的DMN功能連接與正常對照組比較顯著減少。因失神發作時患者往往靜止不動，較其他類型更適合通過影像學來觀察發作過程，且EEG上異常放電出現率也較高，所以相關的研究報道也較多。一些研究認為，丘腦可能與失神性癲癇全面性棘-慢波發放有關，而以大腦額葉、頂葉等DMN腦區的功能抑制可能與失神發作時意識喪失有關[17-20]。張志強等[21]通過動態EEG-fMRI研究失神癲癇，發現在癲癇發作前18 s丘腦與皮質即有信號的改變，并且隨時間進程，BOLD信號的相位發生逐漸翻轉改變，提示大腦在全面性棘-慢波發放前即表現為代謝異常，發作后丘腦的最大激活與皮質的最大負激活出現的時間點不同，丘腦在發作后2～14 s內出現激活，在8 s時激活最強；對于負激活，尾狀核頭部則與丘腦的激活同步，從2 s出現負激活至8 s時最強；而皮質區域從4 s開始出現負激活，在18 s時負激活最強，提示失神發作過程中大腦結構不均衡的動態變化。可見，癲癇發作過程中的電活動改變所引起的血氧變化可以通過fMRI顯示出來，有利于觀察癲癇的起源、傳播的網絡及抑制過程。

3.2rs-fMRI對癲癇灶定位的研究 rs-fMRI的研究是基于癲癇發作間期致癇灶及其周圍腦組織的癇性放電引起的局部血氧改變，進而導致功能的變化。通過監測BOLD變化可以對致癇灶進行三維定位，了解病灶的范圍及其功能變化、病灶與周圍功能區的關系，從而為指導手術方式的選擇及切除范圍提供客觀依據。王茂雪等[22]對36例GTCS患者與正常對照組的rs-fMRI進行了比較，GTCS患者發作間期低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)增加區域呈對稱性分布，以雙側丘腦、基底核區、島葉、小腦及前扣帶回為主；ALFF減低的區域主要包括雙側楔前葉、內側前額葉及后扣帶回，GTCS患者的發病頻率與雙側丘腦、小腦的ALFF呈正相關，與內側前額葉、左側楔前葉、后扣帶回及雙側部分枕葉皮質的ALFF呈負相關。Zhang等[23]通過24例左顳葉癲癇、26例右顳葉癲癇與25名健康受試者進行對比研究發現，ALFF增加的區域集中在顳葉與丘腦，發作間期的異常放電與ALFF增加可能相關。

3.3同步EEG-fMRI在致癇灶定位中的應用 對于難治性癲癇患者來說，外科手術是其另一治療途徑，致癇灶的準確定位是手術成敗的關鍵。目前的術前定位仍遵從綜合檢查評估的方法，但仍存在定位困難的病例，而同步EEG-fMRI能將腦電活動與功能影像聯合顯示，引起了廣大學者的興趣與期盼。Al-Asmi等[12]通過EEG-fMRI研究發現，38例癲癇患者中，有39%的患者被激活區域與腦異常放電區有良好的相關性，其中4例的顱內電極監測與EEG-fMRI定位結果相符合。Salek-Haddadi等[24]對63例局灶性癲癇患者行同步EEG-fMRI檢測，記錄到有間期放電的34例患者中67%出現了BOLD 改變，與發作間期癇性放電有顯著相關性。朱建國等[25]對11例局灶性癲癇患者術前行同步EEG-fMRI檢查，觀察癲癇發作間期癇樣放電所致的腦活動情況，發現10例均在顱內原有病灶周圍發現明顯的fMRI信號激活區，并與同步EEG檢查的癇樣放電腦區基本一致，1例激活區顯示不明顯，11例患者的術后病理結果均提示在病灶內或周圍存在不同程度的神經元變性和膠質細胞的增生情況，術后為期1年的隨訪患者均取得滿意的療效。張志強等[26]對12例局灶性癲癇患者進行EEG-fMRI數據分析，共采集到10例的18次有效數據。其中fMRI激活區與致癇病灶吻合較好的11次，尚可5次，吻合不佳2次，在8例完成兩次數據采集的患者中，6例前后兩次激活結果穩定，18次掃描結果均顯示，在大腦激活區對側的小腦半球、齒狀核以及小腦蚓部也可見穩定的激活信號，信號強度均低于大腦皮質的激活信號，但信號分布及出現頻率穩定，甚至在7次效果欠佳者中亦有明顯的小腦激活，此外還檢測出10次丘腦激活信號，在9次檢測結果中，負激活信號分布于前、后扣帶回、雙側前外側額葉、雙側下頂葉等區域。錢若兵等[27]對13例難治性癲癇的研究顯示，9例患者癲癇樣放電在fMRI上的激活區與皮質電極確定的致癇灶一致，4例癲癇樣放電在fMRI上的激活區范圍大于皮質電極確定的致癇灶范圍，但最強激活區的位置仍與皮質電極一致。Zijlmans等[28]對29例難治性癲癇患者應用EEG-fMRI進行術前評估，8例患者的BOLD改變與腦電有良好的相關性。Greening等[29]認為同步EEG-fMRI在絕大多數情況下BOLD的信號變化與癲癇灶的放電具有較好的一致性，可以作為致癇灶術前評估的重要方法之一，也可以為起源不確定及多灶性起源的癲癇患者進行術前定位。

4 小 結

rs-fMRI依靠血氧變化成像，無創、無示蹤劑及放射性損害，且圖像采集速度快，影像清晰，時間、空間分辨率高，有利于腦功能研究及癲癇灶三維空間精確的定位。rs-fMRI方便重復研究且成本較低，對腦功能區研究具有明顯優勢。同步EEG-fMRI將EEG和rs-fMRI兩種技術聯合，實現了時間和空間的統一，可以安全有效定位致癇灶，為術前評估提供了新的方法。多種檢查設備的數據采集及融合，也增加了偽影出現及信號丟失的概率，部分癲癇患者在檢查期間可能無癇性放電，發作期頭及身體動作會造成MRI信號干擾，也限制了同步EEG-fMRI技術的應用。相信隨著腦電信號記錄、分析技術和fMRI分析方法的改進，EEG-fMRI技術將會得到進一步發展，使rs-fMRI技術在癲癇發病機制及致癇灶定位的研究進入更加深入細致的階段。

[1] Ogawa S,Lee TM,Kay AR,etal.Brain magnetic resonance imaging with contrast dependent on blood oxygenation[J].Proc Natl Acad Sci U S A,1990,87(24):9868-9872.

[2] 劉永宏,楊旭紅,廖偉,等.部分性癲癇二例發作間期同步應用腦電圖-功能磁共振成像定位致癇灶[J].中華神經科雜志,2008,41(5):313-315.

[3] Greicius MD,Krasnow B,Reiss AL,etal.Functional connectivity in the resting brain:a network analysis of the default mode hypothesis[J].Proc Nathl Acad Sic U S A,2003,100(1):253-258.

[4] 方鐵,李勇杰,臧玉峰.EEG-fMRI技術在癲癇致癇灶定位中的價值[J].立體定向和功能性神經外科雜志,2010,23(4):241-245.

[5] 吳旻.同步EEG-fMRI的研究方法及其在難治性癲癇致癇灶術前定位中的應用[J].國際神經病學神經外科雜志,2010,37(4):380-384.

[6] Yan WX,Mullinger KJ,Geirsdottir GB,etal.Physical modeling of pulse artefact sources in stimultaneous EEG/fMRI[J].Hum Brain Mapp,2010,31(4):604-620.

[7] Shimony JS,Zhang D,Johnston JM,etal.Resting-state spontaneous fluctuations in brain activity:a new paradigm for presurgical planning using fMRI[J].Aead Rediol,2009,16(5):578-583.

[8] Salek-Haddadi A,Friston KJ,Lemieux L,etal.Studying spontaneous EEG activity with fMRI[J].Brain Res Brain Res Rev,2003,43(1):110-133.

[9] Moeller F,Tyvaert L,Nguyen DK,etal.EEG-fMRI:adding to standard eval uations of patients with nonlesional frontal lobe epilepsy[J].Neurology,2009,73(23):2023-2030.

[10] Manganotti P,Formaggio E,Gasparini A,etal.Continuous EEG-fMRI in patients with partial epilepsy and focal interictal slow-wave discharges on EEG[J].Magn Reson Imaging,2008,26(8):1089-1100.

[11] 趙小虎,王培軍,唐孝威.靜息狀態腦活動及其腦功能成像[J].自然科學進展,2005,15(10)：1160-1166.

[12] Al-Asmi A,Bénar CG,Gross DW,etal.fMRI activation in continuous and spike-triggered EEG-fMRI studies of epileptic spikes[J].Epilepsia,2003,44(10):1328-1339.

[13] Kobayashi E,Bagshaw AP,Grova C,etal.Negative BOLD responses to epileptic spikes[J].Human Brain Mapp,2006,27(6):488-497.

[14] Raichle ME,MacLeod AM,Snyder AZ,etal.A default mode of brain function[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2001,98(2):676-682.

[15] Gotman J,Grova C,Bagshaw A,etal.Generalized epileptic discharges show thalamocortical activation and suspension of the default state of the brain[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2005,102(42):15236-15240.

[16] Song M,Du H,Wu N,etal.Impaired resting-state functional integrations within default mode network of generalized tonic-clonic seizures epilepsy[J].PLoS One,2011,6(2):e17294.

[17] Blumenfeld H.Impaired consciousness in epilepsy[J].Lancet Neurol,2012,11(9):814-826.

[18] Moeller F,Siebner HR,wolff S,etal.Simultaneous EEG-fMRI in drug-naive children with newly diagnosed absence epilepsy[J].Epilepsia,2008,49(9):1510-1519.

[19] Carney PW,Masterton RA,Harvey AS,etal.The core network in absence epilepsy:differences in conical and thalamic BOLD response[J].Neurology,2010,75(10):904-911.

[20] 鄭玲,張志強,王正閣,等.兒童期失神癲癇靜息態腦網絡改變的腦電圖聯合功能磁共振成像研究[J].中國現代神經疾病雜志,2012,12(5):558-562.

[21] 張志強,許強,盧光明,等.失神性癲癇的動態功能MRI研究[J].磁共振成像,2013,4(1):3-7.

[22] 王茂雪,張志強,王正閣,等.全面強直陣攣癲癇發作間期的靜息態fMRI低頻振幅研究[J].中國醫學影像技術,2011,27(10):1985-1989.

[23] Zhang Z,Lu G,Zhong Y,etal.fMRI study of mesial temporal lobe epilepsy using amplitude of low-frequency fluctuation analysis[J].Hum Brain Mapp,2010,31(12):1851-1861.

[24] Salek-Haddadi A,Diehl B,Hamandi K,etal.Hemodynamic correlates of epileptiform discharges:an EEG-fMRI study of 63 patients with focal epilepsy[J].Brain Res,2006,1088(1):148-166.

[25] 朱建國,盧光明,張志強,等.EEG-fMRI同步聯合對局灶性癲癇的定位[J].中國醫學影像技術,2008,24(9):1362-1365.

[26] 張志強,盧光明,田蕾,等.腦電聯合同步功能MRI在局灶性癲癇檢測中的應用價值[J].中華放射學雜志,2007,41(11):1158-1161.

[27] 錢若兵,傅先明,魏祥品,等.同步腦電圖-功能磁共振成像技術在癲癇灶定位中的應用研究[J].中華神經外科雜志,2010,26(5):387-390.

[28] Zijlmans M,Huiskamp G,Hersevoort M,etal.EEG-fMRI in the preoperative work-up for epilepsy surgery[J].Brain,2007,130(Pt 9):2343-2353.

[29] Greening K,Bredbeck V,Moeller F,etal.Combination of EEG-fMRI and EEG source analysis improves interpretation of spike associated activation networks in paediatric pharmaeoresistant focal epilepsies[J].Neuroimage,2009,46(3):827-833.