右美托咪啶在臨床麻醉中應用的研究進展

張 曄(綜述)，席宏杰(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院麻醉科，哈爾濱 150086)

右美托咪啶是一種強效的、高選擇性的α2腎上腺素受體(alpha-2 adrenergic receptor,α2-AR)激動劑，受體選擇性α2∶α1=1620∶1，為可樂定的8倍，具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮和交感神經阻滯等作用[1]。右美托咪啶可產生一種類似自然睡眠的鎮靜狀態,即患者可被外界刺激喚醒并配合指令，當刺激消失時又進入睡眠狀態，整個過程中該藥物對呼吸無明顯抑制作用[1]，且具有神經保護作用[2]。術中應用右美托咪啶雖然可能出現竇性心律過慢及低血壓等情況，但仍然具有減輕插管及拔管反應，減少術中應激反應，改善麻醉恢復過程，并可以減少鎮痛藥及其他麻醉藥物的用量等優點。近年來，隨著術中鎮靜鎮痛的觀念不斷更新，技術逐步發展，右美托咪啶已經越來越多的應用于臨床麻醉中。

1 藥理學與藥動學

右美托咪啶的蛋白結合率為94%，分布半衰期期(t1/2)約為6 min，清除半衰期約為2 h。右美托咪啶可以通過直接葡萄苷酸化和細胞色素P450代謝，其代謝產物95%隨尿液排出，4%隨糞便排出。

右美托咪啶已被證實具有鎮痛作用，有研究顯示右美托咪啶復合應用嗎啡用于術后患者鎮痛可減少嗎啡用量[6]，且右美托咪啶對急性痛和神經病理性疼痛均可產生鎮痛作用，其鎮痛作用為劑量依賴性[7]。右美托咪啶鎮痛的可能機制為抑制脊髓背角神經元電活動來抑制突觸前膜,阻止神經末梢遞質(如P物質、去甲腎上腺素)釋放,從而影響傷害性刺激沖動的傳入，以及引起內源性阿片類物質釋放等[8]。

右美托咪啶與腎臟的α2-AR結合，減少了突觸前膜去甲腎上腺素的釋放并且擴張腎血管，從而起到保護腎血流量和腎小球濾過及減少腎缺血/再灌注損傷的作用[9]。右美托咪啶可以增加肝糖原分解，抑制胰島素釋放而引起高血糖癥[10]。

2 臨床應用

2.1術前用藥 由于右美托咪啶良好的鎮靜和抗焦慮作用，許多研究集中于其術前用藥。應用右美托咪啶可以降低氣管插管引起的心動過速反應，還可以于術中維持血流動力學的穩定性，同時減少阿片類鎮痛藥物的用量。Basar等[11]研究了術前單次注射右美托咪啶對氣管插管、血流動力學和心血管參數的影響，將40例患者隨機分為兩組：一組于氣管插管前單次注射右美托咪啶0.5 μg/kg，另一組給予等量生理鹽水，結果顯示右美托咪啶組可以減少硫噴妥鈉的用量，同時復蘇時間和血流動力學變化與生理鹽水組比較差異無統計學意義。

2.2用于ICU鎮靜 ICU的鎮靜需要減少護理干預的不適和增加對機械通氣的耐受度等。右美托咪啶已被美國食品藥品管理局批準用于ICU氣管插管患者以延長機械通氣時間，應用時間不超過24 h。于ICU持續輸注右美托咪啶，可以縮短患者在ICU停留的時間和拔管時間[12]。

2.3神經外科手術 許多神經外科手術需要患者在手術過程中可以積極配合，如治療帕金森綜合征，需要在刺激深部腦組織評估患者的反應，癲癇的電極植入治療以及Broca區和Wernicke區周圍的手術等[14]。傳統的麻醉方式是在手術刺激較強時將麻醉控制到較深層面，然后減淺麻醉將患者喚醒以完成測試和與術者交流，這種麻醉方式往往需要插管，而喚醒患者后需要拔管，而拔管反應可能會增加患者主動脈壓力和增加顱內壓，增加手術并發癥出現。由于右美托咪啶可以提供一種“可喚醒”的鎮靜且幾乎沒有呼吸抑制作用，故在術中持續泵注本藥可以為神經外科手術提供一種滿意的鎮靜狀態。Souter等[15]在對難治性癲癇患者接受清醒開顱手術中進行腦電圖定位并切除病灶區時使用右美托咪啶0.2μg/(kg·h)，可以提供滿意鎮靜效果的同時不會抑制癲癇活動。

2.4心血管手術 α2-AR激動劑可以通過抑制手術中的應激反應而降低心血管并發癥的發生率。有研究顯示，右美托咪定可以抑制豬心肌缺血/再灌注損傷[16]。在冠狀動脈旁路移植術中，麻醉和手術的刺激會引起心率和血壓的增加，引起兒茶酚胺和其他應激激素的釋放，從而導致心肌耗氧量增加、心肌缺血情況加重。Kabukcu等[17]給予20例進行冠狀動脈旁路移植術的患者右美托咪啶1 μg/(kg·h)持續泵注10 min后以0.2～0.4 μg/(kg·h)維持，結果顯示隨著右美托咪啶的靜脈輸入，心率和平均動脈壓較基準值適度下降，并可降低心排血量，且無嚴重的心動過緩或低血壓的情況出現，證實右美托咪啶可以安全地為此類手術提供一個穩定的血流動力學狀態。

2.5小兒麻醉 近年來，右美托咪啶越來越多地應用于小兒麻醉。有研究對比了右美托咪啶和丙泊酚用于睡眠呼吸暫停綜合征患兒磁共振成像的檢查，檢查中右美托咪啶組需要呼吸管理和體動的概率均顯著低于丙泊酚組，但在麻醉恢復室停留時間長于丙泊酚組[18]。由于在成人神經外科手術取得良好效果，研究者開始嘗試將右美托咪啶應用于小兒的神經外科手術[19]。Sanders等[20]的研究顯示，右美托咪啶通過抑制異氟烷誘導胱天蛋白酶3在海馬的表達，降低了異氟烷對發育中大腦的神經毒性作用。

由于右美托咪定可引起心動過緩及低血壓，不推薦其應用于心臟外科手術，但由于其良好的鎮靜效果及沒有呼吸抑制作用，臨床嘗試將右美托咪定與其他藥物聯合應用于心臟外科手術。Mester等[21]將右美托咪定與氯胺酮聯合應用于小兒心臟導管插入手術，其結果顯示，兩者聯用不僅為該手術提供了滿意的鎮靜狀態，且未產生心動過緩等不良心血管反應。

某些臨床影像學檢查，如CT、磁共振成像需要患兒保持一定體位，但因恐懼等因素患兒多不配合，以往應用丙泊酚和阿片類藥物雖可以提供滿意的鎮靜效果，但其呼吸抑制作用較不安全。有研究發現[22]，肌內注射右美托咪定2.4 μg/kg(CT組)、2.9 μg/kg(磁共振成像組)可以提供足夠的鎮靜以完成檢查，且肌內注射劑量與不良反應發生率及蘇醒時間無明顯關系，9例患兒出現血壓下降(低于年齡標準血壓20%)，無患兒出現心動過緩、高血壓、血氧飽和度下降等不良反應

另外，右美托咪啶抑制患兒全麻術后躁動的效果得到了廣泛的認可，無論是通過單次靜脈注射還是持續輸注，右美托咪啶都可以達到較好的抑制患兒躁動的效果；口腔和鼻腔給予右美托咪啶同樣可抑制躁動的發生[23]。

由于缺少右美托咪啶于小兒的藥動學數據，其應用于小兒的安全性還有待考證,將其應用于小兒時應注意劑量及給藥時間(≤24 h)。

3 結 語

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