151例兒童嚴重藥品不良反應報告分析

孫金剛，鄭祝華

（1.乳山市人民醫院內科，山東乳山264500；2.乳山市中醫院兒科，山東乳山264500）

151例兒童嚴重藥品不良反應報告分析

孫金剛1，鄭祝華2

（1.乳山市人民醫院內科，山東乳山264500；2.乳山市中醫院兒科，山東乳山264500）

目的對兒童嚴重藥品不良反應報告數據進行分析，了解兒童藥品不良反應特點，為兒童臨床安全用藥提供參考。方法采用回顧性研究的方法，對我院2012～2013年收集上報的151例兒童嚴重藥品不良反應報告進行統計分析，并分析了兒童易引起嚴重不良反應的原因及主要藥品發生機制。結果兒童易發生嚴重藥品不良反應主要與兒童生理特點、既往用藥史及過敏史、臨床試驗資料少、以靜脈滴注為主要給藥途徑等均有關；主要累及器官為皮膚及附件損害和全身性損害；涉及的藥物品種主要是抗微生物藥物。結論減少藥品不良反應的發生需要國家、生產企業、醫師、護士、藥師等多方面的共同努力。

兒童；嚴重藥品不良反應；分析；原因；機制

藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）是引起所有年齡段患者醫源性疾病甚至死亡的一個重要原因。兒童是一類特殊的群體，其年齡相關的一些生理特點影響了藥物的藥動學（pharmacokinetics）和藥效學（pharmacodynamics）特征［1］，從而使得兒童發生ADR的風險要高于成人。

藥品不良反應分為一般的、新的和（或）嚴重的。嚴重不良反應會對患兒造成身體損害甚至危及生命，應該引起所有醫務人員和藥學工作者的共同關注。本文對我院2012～2013年發生的151例嚴重ADR報告進行分析，旨在指導兒童臨床合理用藥，保障醫療安全。

1 材料和方法

1.1 資料來源 采用回顧性研究的方法，對我院自2012年1月1日至2013年12月31日收集上報的151例嚴重的兒童（0～18歲）ADR報告進行分析。

1.2 研究方法 對嚴重ADR報告涉及患兒的性別、年齡、體重、原患疾病、藥物類別及品種、給藥途徑、累及系統及臨床表現、發生時間、處理方法、轉歸等項目進行統計分析。

2 結果

2.1 一般資料

2.1.1 報告類型 在151例報告中，嚴重的149例，占98.68%；新的嚴重的2例，占1.32%。

2.1.2 既往藥品不良反應史 其中無和不詳的共有132例，占87.42%；有的19例，占12.58%。

2.1.3 原患疾病 在原患疾病中，感染性疾病122例（80.79%），外科手術預防用藥7例（4.64%），血液系統疾病7例（4.64%），其他15例（9.93%）。

而在感染性疾病中，呼吸道感染92例，以下呼吸道感染居多，為79例；中樞神經系統感染10例，全身感染5例，腸道感染2例，皮膚感染1例，耳部感染1例，混合感染11例。

2.1.4 ADR發生時間 ADR發生時間1 d以內59例，占39.07%，其中1～30 min 17例，0.5～1 h 2例，1 h以上40例；1～3 d 36例，占23.84%；3 d以上56例，占37.09%。

2.1.5 評價結果 評價為肯定9例，占5.96%；很可能134例，占88.74%；可能8例，占5.30%。

2.1.6 對原患疾病的影響 對原患疾病影響不明顯者82例，占54.30%；病程延長63例，占41.72%；病程加重6例，占3.97%。

2.1.7 處理及轉歸 發生嚴重ADR后，均停用可疑藥物并對癥處理。痊愈74例，占49.01%；好轉76例，占50.33%；未好轉1例，占0.66%。

2.2 發生ADR患兒的性別、年齡與體重分布情況 在151例報告中，患兒中男85例（56.29%），女66例（43.71%）；年齡分布在7d～12歲，平均年齡0.24±0.23歲，其中0～3歲102例（67.55%），3歲以上49例（32.45%）；患兒體重分布在3.13～51 kg，平均體重為（13.17±9.37）kg。

2.3 ADR涉及的藥物類別及品種 151例報告中，共涉及8個類別46個品種，其中抗微生物藥物占絕大多數，其次為免疫調節藥物和中藥注射劑（表1）。而在抗微生物藥物中，以青霉素類、頭孢菌素類和碳青霉烯類為主（表2）。

表1 不良反應涉及的藥物類別及構成比

2.4 ADR涉及的給藥途徑及構成比 靜脈滴注139例，占92.05%；肌內注射4例，占2.65%；泵內注射3例；占1.99%；口服給藥2例，占1.32%；吸入給藥2例，占1.32%；靜脈注射1例，占0.67%（表3）。

2.5 ADR累及的系統及臨床表現 兒童嚴重ADR以皮膚及附件損害最為常見，占59.60%，主要臨床表現為斑丘疹、瘙癢、局部皮膚腫脹等；其次為全身性損害，占18.54%，主要臨床表現為寒戰、發熱及過敏性休克；部分患兒同時有多個系統的損害，如同時出現皮膚損害、全身性損害和呼吸系統損害等（表4）。

表2 發生不良反應的抗微生物藥物品種與及構成比

表3 不良反應涉及的給藥途徑及構成比

表4 嚴重不良反應累及系統和器官及其構成比

3 討論

3.1 兒童易發生嚴重ADR的原因分析

3.1.1 與兒童自身年齡及生理特點相關 兒童處于生長發育的重要階段，對藥物的吸收、分布、代謝、排泄與成人相比具有顯著差異：①兒童消化道和皮膚相對面積較大，通透率高，藥物容易吸收，且達峰時間快；②血漿蛋白結合率低，游離藥物濃度高，藥物易進入組織細胞；③血腦屏障發育不完善，一些藥物易透過血腦屏障引起神經系統反應；④肝藥酶系統不成熟，各種酶的分泌不足或缺如，可以使藥物代謝減慢，血中半衰期延長；⑤兒童年齡越小，腎臟功能越不完善，有效循環血量及腎小球濾過率低，許多經腎臟排泄的藥物消除減慢，消除半衰期延長［2］。由患兒發生嚴重ADR的年齡分布結果來看，0～3歲的兒童發生率較高（67.55%），考慮與嬰幼兒的生理、生化功能有關，隨著年齡增長，各部分系統和臟器發育越來越完善，發生ADR的比例也相應降低。

3.1.2 與既往用藥史及過敏史相關 由既往不良反應史結果可以看出，無和不詳的占87.42%，有的僅占12.58%。兒童以往用藥史和藥物不良反應史較少，可提供的用藥信息有限，使得患兒對各類藥物的反應狀況難以預測。另外，過敏史不詳不代表患兒無過敏史，可能是醫護人員缺乏重視未進行詳細詢問和記錄，以致增加ADR的發生因素。

3.1.3 與藥物臨床試驗資料少相關 基于兒童的特殊生理特點及后果的嚴重性，我們對兒童的用藥安全關注度通常較高，但與之相矛盾的是，藥品說明書及相關文獻中通常缺少兒童用藥的安全性及有效性方面的資料［3］。據文獻報道，美國上市藥品中75%沒有標注兒童用藥信息，僅有6%的藥品通過FDA的批準可以在新生兒及嬰幼兒中應用［4］。這主要是由于在新藥（特別是一些毒副作用大的藥物）臨床試驗中，兒童受試者招募存在很大障礙，導致很多試驗主要在成人中開展。這就導致了藥品說明書中兒童用藥信息欠缺，或缺乏用法用量，或缺乏藥代動力學參數，臨床使用中只能根據年齡、體重或體表面積進行計算，用藥存在盲目性，同時也造成了超說明書用藥現象的增加。

3.1.4 與給藥途徑相關 從給藥途徑看，嚴重ADR發生率最高的是靜脈滴注，占92.05%，這主要是因為靜脈給藥是目前兒童患者中最常用的給藥方式。兒童特別是嬰幼兒吞咽能力差，口服給藥依從性不好；肌內注射易發生注射部位紅腫、結節、壞死等，且兒童末梢神經發育不完善，肌內注射吸收不規則，通常也較少選用。而靜脈滴注能使藥物直接進入血液循環，以最高濃度和最快速度到達靶器官，藥效可靠，是患兒特別是重度感染可靠的給藥途徑。但是，藥物在迅速發揮療效的同時也增加了不良反應發生的可能性。另外，注射劑的pH值、滲透壓、內毒素、微粒、雜質，以及給藥速度等均可能成為誘因［5］。因此，在保證治療效果的前提下，我們應遵循“能口服不肌注，能肌注不輸液”的原則，合理選擇給藥方式，同時注意確保輸液藥物的正確保存和配制。

3.2 ADR發生率高的藥物及其發生機制

3.2.1 抗微生物藥物 從151例報表原患疾病結果來看，感染性疾病122例，占80.79%，其中呼吸道感染92例。這表明在兒童人群中，感染性疾病特別是呼吸道感染發生率較高。這主要是因為嬰幼兒呼吸系統的解剖生理特點，以及呼吸道的非特異性和特異性免疫功能尚不完全成熟等因素均導致兒童易患呼吸道感染，這就使得抗微生物藥物應用頻繁，不良反應發生概率也相應增加。由ADR涉及的藥物類別結果來看，抗微生物藥物為108例，占71.53%。

在抗微生物藥物中，以青霉素類最多，其次是頭孢菌素類，再次為碳青霉烯類，可能與這3類抗微生物藥物在我院廣泛使用有關。β－內酞胺類抗生素引起不良反應的作用機制與其化學結構相關，這類化合物大都是雜環、低分子量的化合物，可與細胞膜蛋白質、血漿蛋白等大分子共價結合，形成半抗原－載體復合物，誘導體液或特異性T細胞免疫反應［6］。

3.2.2 免疫調節藥物 本文收集到的免疫調節藥物誘發的ADR為13例，占8.61%，涉及胸腺素和免疫球蛋白。胸腺素為人工提取或合成的多肽，進入機體后可作為異體抗原與細胞上抗體結合，導致細胞膜結構改變或酶活性變化，引起炎性介質的釋放［7］。免疫球蛋白（ntravenous immunoglobulin，IVMg）發生嚴重過敏反應主要見于先天性IgA缺乏癥患者。這是由于IgA缺乏癥患者中約29%具有抗IgA抗體，能與IVMg中少量的IgA抗體形成巨分子復合物，引起過敏反應［8］。

3.2.3 中藥注射劑 近年來國家食品藥品監督管理總局（CFDA）曾先后發布了喜炎平、脈絡寧、香丹、生脈、紅花等中藥注射劑的藥品不良信息通報，提醒醫務人員關注中藥注射劑引發的過敏反應。本文收集到的主要是一些具有清熱解毒功效的中藥注射劑誘發的不良反應，共8例，占5.3%，涉及喜炎平、炎琥寧、熱毒寧、痰熱清4個品種。中藥注射劑通常所含原料藥繁多，成分復雜，有效成分不明，本身易誘發不良反應；再者，中藥注射劑提取和制劑工藝相對簡單，廠家制造技術參差不齊，質量標準很難達到化學藥的要求；除質量問題外，中藥注射劑中的有效成分（蛋白質、脂類、糖）和輔料（添加劑、增溶劑）等均可作為過敏原，進入人體后刺激機體應激性地產生抗體，引發免疫反應［9］。因此，政府部門應該對中藥注射劑加強監管，提高質量標準，并對其進行臨床安全性再評價，淘汰安全性差的品種；另一方面，臨床使用中需加強用藥監護，避免與其他藥品混合配制，并避免快速輸注。

3.3 嚴重ADR累及的系統及器官 兒童嚴重不良反應累及的系統和器官主要為皮膚及附件損害（占59.60%）和全身性損害（占18.55%），這兩種損害通常最為常見且觀察最直觀，容易被發現，因此上報的數量最多。而其他系統出現的不良反應或容易與患兒疾病本身混淆影響判斷，或從外觀不易察覺等原因上報較少。另外，兒童語言表達能力有限，特別是嬰幼兒不具備語言能力，不能就用藥后的異常反應向家長清楚表述，加之監護人對醫學知識和藥品不良反應的認知度欠缺，也不清楚孩子是否發生了藥品不良反應。

總之，兒童用藥較之成人存在更多的安全隱患。減少ADR的發生需要多方面協同努力，國家出臺相關政策推動兒童藥物臨床試驗的發展，為兒童安全用藥提供有力的數據和依據，對已上市藥物加強監管，進行臨床安全性再評價；藥品生產企業應收集目前上市藥品在兒童中使用的證據以確保兒童用藥信息的完整性［10］，完善藥品說明書；醫師用藥前應詳細詢問過敏史，規范自身用藥行為，減少超說明說用藥現象；護士對于要求做過敏試驗的藥物應嚴格按規定執行，并加強對兒童用藥后監護，發現不良反應及時上報；藥師可開展一些藥品不良反應相關知識的宣傳和培訓，加強不良反應上報意識，為臨床醫師合理選藥提供證據。

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Analysis of 151 cases of severe adverse drug reaction in children

SUN Jin-gang1，ZHENG Zhu-hua2
（1.Department of Internal Medicine，Rushan People′s Hospital，Rushan 264500，China；2.Department of Paediatrics，Rushan Traditional Chinese Medicine Hospital，Rushan 264500，China）

ObjectiveTo analyze the severe adverse drug reaction（ADR）reports，understand the characteristics of ADR in children and provide reference for clinical application.Methods151 cases of ADR reports collected in our hospital from 2012 to 2013 were analyzed using retrospective studymethod，then we analyzed the reason why ADR prone to happen in children and the underlyingmechanism of drugs.ResultsThe results showed that the susceptibility of children to adverse drug reactionmay involve in the physical characteristics，previousmedicalhistory and allergies，less clinical trial data and intravenous as the main route of administration.The main types of ADR were the skin and systemic damage.The drugs involved weremainly anti－microbial drugs.ConclusionReducing the incidence of ADR required the concerted efforts of country，production companies，doctors，nurses and pharmacists.

Children；Severe adverse drug reaction；Analysis；Reason；Mechanism

R969.3

A

2095－5375（2014）11－0679－004

孫金剛，男，研究方向：內科學，E－mail：1829924993＠qq.com

鄭祝華，女，研究方向：兒科學，Tel：15063199656，E－mail：2570959756＠qq.com