5-羥色胺受體與抑郁癥相關性的研究進展

張永超(綜述)，黃世敬(審校)

(中國中醫科學院廣安門醫院中藥研發中心，北京 100053)

抑郁癥是以情感障礙為突出表現的一類精神疾病，臨床特征為顯著且持久的心情低落，伴隨興趣減低，消極悲觀，思維遲緩，甚至出現自殺行為。世界衛生組織最新調查顯示，抑郁癥在全球患病率約3.1%，在我國北京、上海等城市終生患病率和年患病率分別為3.6%和1.8%[1]，成為21世紀危害人類身心健康的主要疾病因素之一。生活節奏過快，工作壓力過大，突發事件和社會變革等因素導致抑郁癥發病率持續增高。目前，抑郁癥病因復雜，發病機制尚未明確，5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)及5-羥色胺受體(5-HT receptor，5-HTR)與抑郁癥發病機制之間的關系一直是研究的核心問題，現就5-HTR與抑郁癥發病機制的相關性綜述如下。

1 抑郁癥的發病機制

抑郁癥是一種由遺傳、體質、性格、環境等多因素引發的情感障礙性疾病，近年來，其發病機制研究重點多集中在單胺類神經遞質及受體、炎性反應、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失調、神經營養因子等方面，并對這些因素與抑郁癥的關系做了大量研究。單胺類神經遞質學說認為細胞外液中5-HT和去甲腎上腺素的缺乏導致了抑郁癥的發生[2]。然而，部分研究發現，根據單胺類遞質學說研發的抗抑郁藥物——選擇性5-HT再攝取抑制劑服用后數小時內即可增加突觸間隙中5-HT、多巴胺的水平，但抗抑郁療效卻在數周后才凸現出來，而且這類藥物只對部分抑郁患者起效，說明抑郁癥的發病機制不僅僅與單胺類神經遞質水平低下相關[3-4]。研究發現，抑郁癥患者腦內5-HTR數量較正常人低，受體敏感性顯著下降，這正符合近年提出的抑郁癥單胺類神經遞質受體學說，認為抑郁癥的發生與5-HTR、去甲腎上腺素受體的數量及敏感性關系密切[5]。

2 5-HTR

5-HT亦稱血清素，是一種雜環胺，在腦中參與多種生理功能活動及病理狀態的調節，是一種在大腦情緒調節過程中起絕對作用的物質[6]，腦中5-HT所起的作用與分布于中樞和外周神經的5-HT能神經元及大量不同類型的5-HTR關系密切。目前已知的5-HTR至少有7種類型，部分受體家族可分出多種亞型，其中除5-HT3R屬于配體門控陽離子通道外，其余受體亞型均屬于G蛋白偶聯受體超家族。5-HTR介導包括調節情感在內的多種生理功能，其中5-HT1AR、5-HT2AR、5-HT2CR、5-HT3R、5-HT6R、5-HT7R與抑郁癥關系密切。

2.15-HT1AR 5-HT1AR屬G蛋白偶聯受體，主要分布于額葉、海馬、中縫背核等部位，在邊緣系統密度最高，是克隆最早的5-HT亞型。5-HT1AR通過與G蛋白偶聯，抑制第二信使環腺苷酸單磷酸酯的生成，激活鉀離子通道，導致膜超極化，形成抑制性的突觸后電位，進而啟動細胞效應完成突觸前后的信號轉導。5-HT1AR在突觸前后膜均有分布，突觸前膜的5-HT1AR屬于自身受體，被5-HT或激動劑激活后，通過負反饋調節，減少5-HT能神經元的放電，繼而減少大腦前額葉皮質5-HT神經遞質的釋放；突觸后膜的5-HT1AR被激活可引起突觸后膜超級化，抑制神經元興奮，調節5-HT的釋放[7-9]。5-HT1AR與抑郁癥的生理病理過程密切相關，研究表明，其過度表達是引起抑郁癥的可能機制之一[10-11]。

神經營養因子被作為神經可塑性的標志[12]，具有調節神經遞質釋放的作用。腦源性神經營養因子因與5-HT系統關系密切，在此過程中發揮了重要作用。影像學和尸體解剖學的研究發現，抑郁癥發病的最終通路可能是以海馬為主的邊緣系統中神經發生減退[13]。神經發生是腦內產生新神經元的過程，海馬齒狀回是研究神經發生的主要區域，壓力和不良情緒可導致成人海馬萎縮及神經細胞的減少，這種結構和功能的改變皆源于神經發生的改變[14]。相關研究表明，海馬齒狀回神經元中含有豐富的5-HT1AR，介導了5-HT發揮海馬神經重構和中樞神經系統神經營養作用，而5-HT1AR激動能夠促進海馬齒狀回的細胞增殖[15-16]。楊萍等[17]研究也發現，高劑量的5-HT1AR激動劑誘導的神經發生可改善癲癇合并抑郁癥狀，并且具有一定的神經保護作用。由此可見，抑郁癥發病和抗抑郁治療均與神經可塑性關系密切。

2.25-HT2AR 5-HT2AR屬于G蛋白偶聯受體，主要分布于中樞的高密度區包括帶狀核、嗅結節、新皮質、梨狀皮質以及嗅前核，在丘腦、海馬、腦干、延髓、小腦脊髓等位置分布較少或無[18]。過去，多數學者認為5-HT2AR結合增高以及5-HT神經遞質減少，突觸后膜5-HT2AR的代償性反應與抑郁癥發病相關。在抑郁癥動物模型中，5-HT2AR可能參與調節藥物反應[19]，抗抑郁藥物的治療會減少動物腦內5-HT2AR的密度[20]。魏聰等[21]研究表明，束縛應激所致抑郁狀態可導致血管內皮結構和分泌功能損傷,5-HT2AR mRNA和蛋白表達均升高，但謝忠禮等[22]研究發現，慢性應激能誘發大鼠輕度抑郁障礙和額葉皮質 5-HT2AR及其mRNA的低表達，還有研究發現5-HT2AR和5-HT轉運體的遺傳多態性與重癥抑郁癥的離散癥狀群密切相關，所以，5-HT2AR與抑郁癥發病的關系尚需進一步研究[23]。

2.35-HT2CR 5-HT2CR廣泛分布于腦室脈絡叢、下丘腦、紋狀體、黑質、中縫核和藍斑等處，與G蛋白偶聯。5-HT2CR作用于磷脂酶C，通過磷脂酰肌醇信號通路中的第二信使二?；视秃图〈既姿峒せ詈罄m細胞內的級聯反應，形成一系列生理生化過程[24]。大量研究發現，5-HT2CR通過抑制多巴胺和去甲腎上腺素的釋放來調節情緒[25]。有學者在研究杏仁核中5-HT1AR和5-HT2CR調控焦慮行為是否發揮作用時發現，杏仁核中5-HT1AR產生抗焦慮作用，而5-HT2CR會產生焦慮效果，同時也證實杏仁核中5-HT1AR和5-HT2CR在焦慮發病機制中發揮重要作用[26]。王杰瓊等[27]從基因芯片方面研究發現，5-HT2CR是憤怒、郁怒情緒反應大鼠模型的相關基因，使用中藥可以通過5-HT2CR這個靶點發揮作用。高鵬等[28]研究發現，郁怒模型大鼠下丘腦5-HT2CR mRNA和蛋白相對水平顯著性降低，證實這一基因與抑郁情緒關系密切。

新型抗抑郁藥物阿戈美拉汀(Agomelatine)屬于褪黑激素受體激動劑，也是5-HT2CR拮抗劑，在大腦的杏仁核、海馬和前額葉皮質等部位與5-HT2CR結合[29]，通過協同作用阻斷5-HT2CR激活，從而有效恢復前額葉皮質多巴胺以及去甲腎上腺素的表達[30]，促進抑郁癥患者紊亂的生物節律恢復同步，反過來抑制5-HT2CR對5-HT的結合再攝取，發揮雙重抗抑郁療效。此外，由于其與5-HT2CR的拮抗作用，可增強前額葉皮質多巴胺和去甲腎上腺素的神經傳遞，長期給藥可增加海馬齒狀回細胞增生和神經元再生而改善抑郁狀態[31-32]。臨床研究中，阿戈美拉汀較其他抗抑郁藥物具有起效更快、耐受性更好、停藥反應少等優勢。

2.45-HT3R 5-HT3R是一種配體門控離子通道受體，由5個亞基對稱排列組成同源、異聚復合體，亞基包括細胞外域、胞內結構域和跨膜結構域。細胞外域與配體結合，跨膜結構域可控制離子穿膜運動，決定離子種類的選擇性，神經遞質結合此類受體的細胞外域引起跨膜離子通道的開放和離子流通[33]。研究證實，5-HT3R與情緒功能障礙、認知功能障礙等疾病發病機制密切相關[34]。5-HT3R異常表達可影響腦組織其他神經遞質(如5-HT、多巴胺)的代謝，從而影響人體正常情緒。5-HT3R分出最主要的兩個亞基分別是5-HT3A和5-HT3B，廣泛分布于中樞神經系統，嚙齒類動物中以海馬表達為主。李紅華等[35]研究發現，郁怒刺激能顯著提高大鼠海馬5-HT3BR的蛋白以及mRNA表達水平，并且顯著降低5-HT的水平。葛慶芳等[36]認為大鼠海馬神經元內5-HT3R表達與抑郁情緒關系密切，5-HT3A/3BR的表達是導致抑郁情緒的重要原因之一，并證實舒郁膠囊可通過調節5-HT3AR異常升高狀態來發揮抗抑郁作用。

5-HT能神經元可通過5-HT3R作用于海馬的中間神經元，產生快速反應，參與多種生理過程[37]。陳瑞等[38]利用5-HT3AR-BACEGFP轉基因小鼠研究海馬中5-HT3AR的功能及在中間神經元的作用機制發現，5-HT3AR在鈣網膜蛋白、鈣結合蛋白、絡絲蛋白、生長激素抑制素、神經多肽Y、血管活性腸肽免疫陽性的中間神經元中大量表達，在小白蛋白免疫陽性的中間神經元中極少表達。

2.55-HT6R 5-HT6R屬于G蛋白偶聯受體，幾乎全分布在中樞神經系統，在大腦皮質、紋狀體、伏隔核和嗅結節等位置有高表達[39]。5-HT6R拮抗劑能升高多巴胺或去甲腎上腺素的水平，通過調節中樞神經系統乙酰膽堿、谷氨酸和γ-氨基丁酸的釋放，參與記憶和情感活動。5-HT6R拮抗劑不僅可以改善認知和記憶功能，還可以發揮抗焦慮作用[40]。

2.65-HT7R 5-HT7R分布在大腦邊緣系統，如丘腦、下丘腦和杏仁核等處，也屬于G蛋白偶聯受體，通過激活腺苷酸環化酶啟動細胞效應。5-HT7R與神經系統聯系密切[41]，一些抗抑郁藥物與5-HT7R具有高親和力，通過5-HT7R介導抗抑郁效應，如氨磺必利，是一種有效的5-HT7AR競爭拮抗劑，在懸尾實驗和強迫游泳實驗兩種經典抑郁模型中，其對5-HT7R剔除小鼠無明顯治療效應[42]。Mnie-Filali等[43]研究發現，對5-HT7R進行藥理封鎖發揮的抗抑郁反應比常用抗抑郁藥物(氟西汀)更快，在抑郁模型大鼠的曠場實驗和強迫游泳實驗中，發揮的抗抑郁作用與氟西汀基本相同。Sarkisyan等[44]通過觀察5-HT7R與抗抑郁藥(西酞普蘭)之間的相互作用，認為5-HT7R在治療抑郁癥時可以作為一個合適的靶點。

3 小 結

大量的動物實驗和臨床試驗研究證實，5-HTR與抑郁癥發病密不可分?，F今國內外針對5-HTR與抑郁癥發病相關性的研究主要集中在5-HTR的反饋調節、抑制神經遞質代謝等方面，且針對5-HT3R、5-HT6R、5-HT7R等受體多從受體拮抗劑的角度反證其與抑郁癥發病的相關性，只能勉強推測其致病機制，缺少更具說服力的直接證據。展望后續的研究，可以結合分析單胺類神經遞質及其受體如何通過調控神經營養因子等影響神經發生以及神經可塑性、如何調節下丘腦-垂體-腎上腺軸進行免疫激活與抑制、基因環境的改變對發病的影響等方面，更全面地了解抑郁癥的發病機制。

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