慢性B淋巴細胞增殖病的細胞遺傳學進展

李 丹(綜述)，王曉敏(審校)

(1.新疆醫科大學研究生院，烏魯木齊 830054； 2.新疆維吾爾自治區人民醫院血液科，烏魯木齊 830001)

1 CLL的細胞遺傳學特征

CLL是一種以克隆性小淋巴細胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結等淋巴組織中大量蓄積為特征的慢性淋巴細胞增殖性疾病。近年來CLL的細胞遺傳學研究是熱點，現可通過其遺傳學改變在一定程度上預測不同個體患者的預后及指導臨床治療。

1.113q14缺失 13q14缺失是CLL中最常見的染色體異常，可見于大多數的慢性淋巴細胞白血病病例。新近研究表明，13q14雜合子的缺失是一個早期事件，然而13q14的1區2帶缺失往往發生在晚期[1-2]。另一項研究通過單核苷酸多態性序列分析13q14缺失的結構可提示缺失的范圍決定了疾病的特征[3-4]。

1.2第12號染色體三體 第12號染色體三體(+12)是慢性淋巴細胞白血病中最頻繁的染色體畸變。常與不典型CLL細胞形態和免疫表型有關，在不典型CLL中，+12的發生率顯著高于典型CLL，常在疾病的進展期或晚期以及發生Richter轉化的患者中檢出[5]。

1.311q23缺失 近20%有慢性淋巴細胞白血病治療適應證的患者都存在11q缺失，該區域潛在的抑癌基因包括共濟失調-毛細血管擴張突變基因和多發性神經纖維瘤Ⅱ型腫瘤抑制基因同類物[6]。攜有11q缺失的患者疾病進展迅速，擁有較短的生存期和密集的淋巴結浸潤[6-8]。

1.417p13缺失 del(17p13)是所有可觀察到的B-CLL遺傳學異常中唯一能找到控制基因的異常，抑癌基因p53位于17p13.1。具有p53突變的CLL患者疾病常常處于疾病進展期，白血病細胞增殖率高，對一線治療有抵抗，生存期短。約50%Richter轉化或B幼淋細胞白血病的患者腫瘤細胞均有p53突變[5]。

1.5常見易位 CLL與其他類型白血病或B細胞淋巴瘤相比，后者多有特定和常見的染色體易位來解除對已知致癌基因的控制，如FL的Bcl-2，伯基特淋巴瘤的myc和MCL的細胞周期蛋白D1,平衡易位在CLL中很少見[5]。最常見的染色體易位是t(14;18)(q32;q21)和t(14;19)(q32;q13)。牽涉14q32易位的預后影響目前尚不明確，但是有研究提出t(14;19)(q32;q13)陽性的B細胞惡性腫瘤相當于非典型CLL中一組侵襲性強的亞組[9-10]。

2 HCL的細胞遺傳學特征

HCL是一種罕見的慢性淋巴細胞增殖性疾病，表現為B細胞有顯著地胞質突起，以獨特的方式浸潤骨髓和脾臟。由于該病罕見較難獲得骨髓樣本和毛細胞對通用的促細胞分裂劑低反應性，僅有數個細胞遺傳學異常被報道，但是沒有一個可以始終呈現，如第5、14號染色體異常[11-13]。

3 MZL的細胞遺傳學特征

MZL根據發生部位的不同劃分為黏膜相關淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma，SMZL)及淋巴結邊緣區淋巴瘤(nodol marginal zone lymphoma，NMZL)。

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3.1MALT淋巴瘤 MALT淋巴瘤是MZL中最常見的類型，在MZL中占50%～70%。MALT型淋巴瘤分子遺傳性異常有多種，其中最重要的是特異性的染色體易位。

3.1.1t(11;18)(q21;q21)t(11;18)(q21;q21)是最常見的特異性染色體易位，在與MALT淋巴瘤關系密切的淋巴結及脾邊緣區B細胞淋巴瘤及其他非霍奇金淋巴瘤中均未檢出[14-15]。t(11;18)(q21;q21)是一種平衡互逆染色體易位，只有在第11號衍生染色體上的API2-MALT1融合轉錄本有表達才被認為在MALT淋巴瘤的發病機制中有重要作用。

3.1.2t(1;14)(p22;q32)t(1;14)也僅發現在MALT淋巴瘤，不像t(11;18)，t(1;14)常伴有第3號、12號及18號染色體3體。t(1;14)將Bcl-10基因置于IgH基因增強子的下游，因而致使Bcl-10蛋白過度表達。Ye等[16]發現，Bcl-10可能對某些類型淋巴瘤的發生有一定的作用。

3.1.3t(14;18)(q32;q21)t(14;18)存在的臨床意義目前尚不清楚，但18q21常伴有其他遺傳學異常的存在，如第3號染色體3體等[17]。t(11;18)、t(1;14)、t(14;18)三種染色體易位均通過持續激活核因子κB分子通路驅動腫瘤細胞并無限增殖，最終導致淋巴瘤的發生[18]。且均可作為MALT淋巴瘤的特異性分子標志物用于鑒別診斷。

3.1.4t(3;14)(p14.1;q32) Steubel等[19]發現了t(3;14)(p14.1;q32)染色體易位，這一染色體易位將第3號染色體上的FOXP1(forkhead box prote1)基因易位到了第14號染色體上的IgH基因的下游，導致FOXP1的過度表達。t(3;14)在MALT淋巴瘤發生中的確切意義仍在研究中。

3.2SMZL淋巴瘤 SMZL淋巴瘤來源于脾臟白髓淋巴濾泡邊緣區，占MZL的20%，目前尚未發現SMZL淋巴瘤所特有的遺傳學異常。一項多參數研究[20]指出，del(7)(q31)是SMZL淋巴瘤的一個重要的細胞遺傳學特征。但并非完全為SMZL淋巴瘤所特有，并且這種染色體異常僅出現在很少一部分的病例中，概率為16%～36%[21-23]。在MALT淋巴瘤中出現的第3號染色體3體等染色體數目異常的遺傳性改變可在SMZL淋巴瘤中出現[23]。

3.3NMZL淋巴瘤 NMZL淋巴瘤起源于淋巴結邊緣區B細胞，占MZL的10%，其遺傳學異常部分與脾邊緣帶淋巴瘤及MALT淋巴瘤一致，如部分或整體3號染色體三體等，表明三者組織來源的相似性[14]。

4 FL的細胞遺傳學特征

FL起源于濾泡生發中心的B細胞，占全部非霍奇金淋巴瘤的30%～35%[24]。幾乎所有的FL均有細胞遺傳學異常，在FL的遺傳學改變中最常見的是染色體易位。

4.1t(14;18)(q32;q21) 該染色體易位為FL最具特征的細胞遺傳學異常，見于70%～95%的病例。t(14;18)導致Bcl-2癌基因的過表達[25-26]。世界衛生組織根據中心母細胞的數目將FL分為4級，即1、2、3a和3b。t(14;18)見于1、2級85%～90%的病例，見于3a級75%的病例，而在3b級病例中出現率僅13%[25-26]。雖然t(14;18)沒有預后的意義，且不能單獨導致FL的發生,但它仍然是FL的標志和診斷標準之一[27,42]。

4.2t(2;18)(p12;q21)和t(18;22)(q21;q11) 這兩種染色體易位為t(14;18)變異類型，相較t(14;18)少見，但生物學功能相似[28]。

4.3常見染色體異常 -1p、-6q、-17p等的缺失和+7、+12q、+18q/dup der18t(14;18)等的擴增為FL常見染色體異常。其中，-6q、dup der18t(14;18)及+7/+8等為疾病相對早期發生的改變，伴隨著其他染色體異常的發生，最終才進展為腫瘤，成為FL疾病晚期發生的改變，除此之外，+12、+1q、+X以及-1p等皆為FL晚期發生的染色體改變，均與預后相關[29]。

5 MCL的細胞遺傳學特征

MCL以其獨特的臨床、形態學和基因特征區分于其他類型淋巴瘤。在大部分的病例中，這類淋巴瘤的特點是快速的病程進展和不良的預后[30]。

5.1t(11;14)(q13;32)t(11;14)(q13;32)是MCL顯著的遺傳學特征，該易位導致了細胞周期蛋白D1蛋白過量表達，使其呈現不同的侵襲性臨床過程，生存時間從少則不足1年到超過10年不等[31-32]。單獨的t(11;14)或細胞周期蛋白D1不足以導致腫瘤的發生，還需要其他的癌基因參與[33]。

5.2常見的染色體異常 MCL除了t(11;14)，多數伴有次要的遺傳學異常[34]。常見的染色體獲得分別是3q、8q、18q和12q；其缺失分別是1p、6q、8p、9p、9q、11q、13q、1p和17p；常見的數目異常分別是+3、+12、-9、-13以及性染色體的缺失[31]。大多數MCL的染色體核型為異常核型，且以復雜核型多見，同時具有不同的臨床過程，結合細胞遺傳學和臨床表現有助于準確的預后判斷[34]。

6 LPL/WM的細胞遺傳學特征

LPL/WM主要表現為骨髓和(或)外周血中有漿細胞樣淋巴細胞浸潤，并合成單克隆IgM，中位生存期為50～60個月，目前尚未發現其所特有的遺傳學異常,多數患者染色體為正常核型，而異常核型也曾被報道過[35]。t(9;14)(p13;q32)出現在近50%的LPL患者中，該染色體易位形成了Pax5基因重排和受Pax5基因控制的p53基因的表達減少。也有研究認為，6q21～q22.1缺失是LPL/WM最常見的染色體結構異常，發生在42%的LPL/WM患者中，雖然6q缺失與該病的臨床關系尚不清楚，但這一染色體異常提示患者往往更易罹患較多的侵襲性疾病和較短的生存期[36-37]。Schop等[37]研究表明，13q14及17p13.1的缺失雖然不常見，但在疾病進展的15%的患者中觀察到上述基因異常，故可作為預測疾病進展的指標。

7 小 結

BCLPD因其各個疾病都具有不同的疾病過程，是一種異質性很強的疾病。雖然隨著診斷水平的進步BCLPD越來越被更多的人所認識，但是由于各個疾病在臨床上既相互交叉也相互差異，在疾病早期較難獲得明確診斷，或者是即便早期疾病診斷明確，病情進程亦呈現出很大的不同。隨著細胞遺傳學檢測手段的不斷革新，發現各個疾病各具特有的細胞遺傳學特征，并且發現存在那些與疾病進展、治療反應差、生存期縮短相關的細胞遺傳學特征，故更進一步探討這類疾病的細胞遺傳學特征對該類疾病的診斷、鑒別診斷、治療方案的選擇以及預后判斷具有非常重要的意義。

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