血清免疫相關性炎性因子在子宮內膜異位癥中表達的研究進展

成 臣(綜述)，萬貴平(審校)

(江蘇省中西醫結合醫院婦產科,南京 210028)

子宮內膜異位癥(endometriosis，EMS)是有生長功能的子宮內膜出現在子宮腔被覆黏膜以外部位的疾病，常導致不孕與疼痛[1]。盡管它是一個婦科良性疾病，卻有著類似惡性腫瘤的生物性行為和轉移特性[2-3]，在育齡期婦女中發病率高達15%，臨床以痛經、性交痛、盆腔包塊、不孕為主要表現[4]，嚴重影響了女性的生活質量。如今尚沒有能夠準確診斷和監測該病的方法，因此尋找診治EMS的侵入性較小、容易接受的標志物已經成為現代研究的熱點[5]。

EMS是多因素作用的復雜過程，包括異位內膜的附著、入侵、雌激素依賴性的增殖[6]、血管生成[7]及炎性反應[8]等。近年來的大量研究又進一步表明，EMS患者體內存在局部及全身的細胞和體液免疫功能異常[9]。已有研究證實了逆流經血中子宮內膜的成功異位種植可能與機體免疫功能的紊亂和多種細胞因子分泌失調有關[10]，而血清內免疫細胞和異位內膜細胞分泌的各種細胞因子是免疫系統細胞間信息傳遞的重要媒介[11]。另有研究證實多種免疫細胞分泌的炎性因子，如C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細胞介素(interleukin，IL)2、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)等表達和活性增加可促使子宮內膜與腹膜粘連、血管生成，導致EMS的發生。因此，血清中多種免疫相關性炎性因子可能參與了子宮內膜的種植和EMS的發生、發展過程，并對EMS的診斷和了解疾病病變程度有重要意義[12]。

1 CRP

CRP是一種急性時相蛋白和炎性反應的標志物，已作為EMS診治的一個潛在的非侵入性的生物標志物。它源于患有EMS的女性體內一些促炎性反應的細胞因子，如IL-1、IL-6、TNF的水平上調刺激機體產生的[13]。CRP參與機體的非特異性免疫反應，結合相當于抗原入侵的異位內膜細胞表面的多糖物質，激活補體系統和中性粒單核吞噬細胞，使其產生細胞因子，如IL-1、IL-6等，從而引發對入侵細胞的免疫調理作用及吞噬作用，產生炎性反應，同時激活的免疫細胞釋放的細胞因子(如IL-4b)等又能加速CRP的合成。作為臨床最有力的炎癥標志物之一，EMS患者血清CRP水平顯著升高，可用于Ⅲ～Ⅳ期除腹腔鏡診斷外的輔助診斷方法。近年來，對超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP)的研究已成為EMS免疫性炎性反應的熱點，越來越多的研究證明hsCRP的檢測對于揭示EMS女性中的低亞臨床炎癥患者更優于經典的CRP測定檢測[14]，hsCRP水平比CRP水平與疾病活動和發展有著更密切的關系[15-16]，故測定分泌期血清CRP水平，甚至進一步檢測hsCRP的水平，是EMS診斷和鑒別診斷的重要方法，尤其是對于中度EMS患者[17]，不僅用于疾病的診斷，還可用于病情的進展以及治療前后療效監測的指標。

2 IL

IL是活化的T淋巴細胞和巨噬細胞產物，參與免疫細胞合成以及全身多種自身免疫性疾病、炎癥性疾病和惡性腫瘤等疾病的發生、發展[18]。許多研究表明，EMS的發病是受炎性介質和免疫細胞控制的，尤其是IL的產生和作用的發揮[19]。EMS患者體內巨噬細胞數量增多，血清IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10等Th2類細胞因子水平明顯增加，而IL-13、IL-17水平降低。臨床上IL既可用于EMS患者治療前后治療效果的評估，也可作為判斷EMS早期復發的有效指標。

2.1IL-2 IL-2由T細胞或T細胞系產生，主要為Th1，可誘導細胞毒性T淋巴細胞、自然殺傷(natural killer，NK)細胞和由淋巴激活的殺傷細胞等多種殺傷細胞的分化和效應功能，對機體IL-2水平的檢測是評估機體免疫活化狀態的一個指標。血清中IL-2水平的降低，導致Th1功能降低，其介導的細胞免疫功能降低，從而使異位灶在體內無法清除，檢測其水平有助于指導臨床治療和評價復發。

2.2IL-6 IL-6由多種淋巴細胞和非淋巴細胞樣組織細胞合成和分泌，主要為Th2和單核/巨噬細胞，參與機體急性炎性反應。在免疫和內分泌中，誘導B細胞增殖分化并分泌免疫球蛋白，促進機體產生自身抗體、誘導細胞毒性作用，影響正常免疫生殖功能；還可作為炎癥刺激因子使局部形成非細菌性炎癥，加速異位內膜細胞的吸附、粘連和內膜中細胞外基質的破壞并誘導血管內皮生長因子的表達參與血管形成，從而參與異位內膜種植、黏附生長及維持過程。現階段研究表明，IL-1可明顯促進IL-6的分泌，特別是異位內膜中的IL-6分泌明顯增加，而在局部和全身發揮抗感染作用，其高表達會加重輸卵管損傷和盆腔局部粘連，并刺激成纖維細胞增殖，造成輸卵管狹窄阻塞最終導致不孕[20]。EMS患者血清IL-6在早中期明顯升高，可作為早期標志物，其對EMS診斷的敏感性和特異性都很高，且與病變程度呈正相關。隨著腹腔鏡手術后異位病灶的清除而明顯下降，故也可作為EMS的一種監測、隨訪、治療效果評價的有效指標。

2.3IL-8 IL-8是由單核巨噬細胞、血管內皮細胞產生的，具有激活、誘導T、B細胞分化，增強單核細胞、NK細胞殺傷靶細胞，趨化、激活中性粒細胞的作用，參與了機體的免疫反應過程，還促進中性粒細胞和溶酶體活性及吞噬功能，是機體炎性反應的重要介質，在宿主抵御組織損傷過程中起重要作用。IL-8作為一種潛在的自分泌因素能促進異位內膜的基質細胞生長和子宮內膜細胞的增殖，提高子宮內膜基質細胞與細胞外基質間的黏附力，從而導致盆腔粘連、纖維化，引起發病。已有很多研究表明，EMS患者血清中IL-8水平顯著升高，且與疾病嚴重程度相關[21-22]。IL-8還可使異位病灶基底部的毛細血管數量和面積顯著增加，總之，其在EMS發生、發展中主要參與免疫性炎性反應及促進血管生成的作用。活性病灶的評分越高，IL-8水平也越高，其血管生成也越活躍。IL-8與趨化因子受體1結合后還能改變殺傷性T淋巴細胞表面Fas/FasL系統的表達，促進細胞毒性T淋巴細胞的凋亡，導致腹腔內NK細胞及殺傷性T細胞活性下降，從而促進腹腔對異位灶的免疫耐受，延長異位灶的生存時間，有助于種植的異位灶逃避機體的漿膜免疫監視。故檢測血清IL-8的水平，可作為EMS早期診斷和指導治療療效評估的重要指標。

2.4IL-12 IL-12為NK細胞刺激因子，主要由巨噬細胞產生，可激活NK和T細胞，促進其向Th1分化，增強抗體依賴細胞介導的細胞毒作用及NK細胞毒作用。EMS患者Ⅲ～Ⅳ期血清中IL-12水平均低于正常水平，且顯著低于Ⅰ～Ⅱ期，故由IL-12介導的NK細胞活化減少，從而減少了主要由NK細胞介導的外周血淋巴細胞的細胞毒作用，機體的免疫功能下降，免疫細胞對子宮內膜細胞的識別與溶解作用的缺陷將導致子宮內膜的異位增殖和疾病的發生、發展[23]。EMS患者體內IL-12水平降低，且其水平與病變的嚴重程度有關，不僅可作為疾病的診斷和病情進展的有效指標，在免疫治療方面也有重要的參考意義。

3 干擾素

干擾素是效應T細胞中的Th1和NK細胞分泌的細胞因子，能夠反映機體細胞免疫功能的變化，對血清中其水平的檢測是評估機體免疫活化狀態的敏感指標，目前研究較多的干擾素γ，由T細胞和NK細胞產生，對胚胎可產生較強的毒性。干擾素可上調異位內膜細胞Bcl-2的表達，使異位內膜細胞凋亡水平顯著低于正常水平，從而導致異位內膜細胞逃避免疫攻擊，形成異位病灶。研究報道，EMS患者血清和腹腔液中干擾素γ水平降低，與病變程度相關，治療后升高顯著，故檢測INF-γ的水平可作為診斷EMS臨床期別和指導免疫治療的參考指標[24]。

4 TNF-α

TNF是由巨噬細胞、單核巨噬細胞和淋巴細胞等分泌的，具有廣泛生物學作用，參與免疫應答和多種生理病理過程，包括抗腫瘤、免疫調節、免疫介導、細胞毒性、細胞調節等。近年來研究發現，其與EMS的發生關系密切，機體發生子宮內膜異位后，異位內膜作為抗原刺激患者的免疫系統，誘發機體產生體液和細胞免疫應答，顯著增加腹腔液中巨噬細胞數量活化程度以及外周血淋巴細胞的活性，TNF-α在低劑量時主要表現為免疫調節，濃度高時引起病理損傷，誘導炎性細胞因子單核細胞趨化蛋白1、IL-6、IL-8的釋放，促進異位內膜細胞增殖、炎性細胞浸潤、新生血管生成等，從而形成異位病灶[25]。研究證實，EMS患者血清TNF-α水平升高，且隨病情加重而顯著升高，可能系腹腔液內存在的大量TNF-α入血所致，也可能與EMS患者外周血單核細胞活性增強，免疫防御功能被破壞，導致機體的細胞因子調節系統紊亂有關[26]。血清TNF-α的水平有可能成為EMS患者免疫治療和預后轉歸的重要指標。

5 轉化生長因子

轉化生長因子是另一種具有廣泛生物學作用的多功能活性肽，在胚胎生長、腫瘤增殖、傷口愈合、炎性反應及免疫調節中均具有十分重要的作用。EMS患者血清轉化生長因子水平高于正常,且隨病情加重明顯增高。轉化生長因子β作為一種免疫性的調節因子,其基因是EMS的控制基因[27]，能夠抑制免疫活性細胞增殖，抑制淋巴細胞分化，從而導致異位子宮內膜上皮細胞逃脫免疫監視[28]，并促進成纖維細胞生長及IL-6的產生，使細胞外基質，如纖維粘連蛋白、膠原蛋白的表達升高并抑制其降解，引起盆腔纖維化和粘連，導致EMS發病[29]。轉化生長因子β對單核細胞和成纖維細胞具有一定的趨化作用，且又能活化血管生長因子，使異位病灶周圍微血管生成增多，從而加重異位子宮內膜上皮細胞的增殖和浸潤。臨床上，其可能作為免疫調節因子而用于檢測EMS發病程度以及指導治療。

6 其 他

其他免疫相關性細胞因子，如巨噬細胞移動抑制因子、單核-巨噬細胞集落刺激因子、表皮生長因子、成纖維生長因子、胰島素樣生長因子、細胞黏附分子、肝細胞生長因子等均在EMS患者體內有一定程度的變化，表現出一定程度的升高或降低，參與了EMS的發生、發展過程，并與機體的免疫功能和調節密切相關。目前，臨床上已經用體液中的某些生化分子作為EMS的診斷、監測以及藥物療效評價的輔助診斷手段。但由于這些分子的特異性和敏感性不高且存在假陽性、假陰性,臨床應用還受到一定的限制。

7 結 語

EMS是機體免疫功能紊亂、細胞因子分泌失調的一種免疫性疾病，免疫因素在其發生、發展中的重要作用已得到很多學者的證實。研究免疫因素與疾病的關系已然成為了當今的熱點。隨著現代醫學中分子生物學的進一步發展，希望能從免疫學以及免疫相關因子的角度，對EMS患者的治療效果、預后轉歸、早期復發等進行有效的評估并指導臨床，為開辟新的治療理念和方法提供良好的理論基礎。

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