妊娠期乳腺癌的診治進展

關 燕(綜述)，歐江華(審校)

(新疆醫科大學附屬腫瘤醫院乳腺外科，烏魯木齊 830011)

妊娠期乳腺癌 (pregnancy and lactation-associated breast cancer，PABC)是指在妊娠時或產后哺乳期內確診的原發性乳腺腫瘤。PABC是一種較為罕見的特殊類型的乳腺惡性腫瘤，其是僅次于宮頸癌的最常見的妊娠哺乳期合并的惡性腫瘤之一[1]。Rovera等[2]報道，每10萬例分娩的婦女中就有10～40例發生乳腺癌，大約占所有妊娠者的3/10000。隨著乳腺癌發病率的升高以及現代女性生育年齡的延遲，PABC的發病率有增高的趨勢。有文獻報道，PABC的發病率為0.76%～3.80%，平均年齡約為33歲[2-3]。由于PABC在臨床中較少見，國內外的相關文獻大多為個案報道或回顧性研究，缺少前瞻性研究來指導臨床診療，故目前其在診斷和治療方面還存在很多爭議。現結合相關文獻，分析PABC的臨床表現、診斷、治療以及預后。

1 臨床表現

PABC的臨床表現與一般乳腺癌患者相同，主要是乳腺的無痛性腫塊或腺體的局限性增厚，偶可表現為乳頭血性溢液，晚期可能會出現乳頭凹陷、皮膚破潰等癥狀。據Buré等[3]報道，PABC被延誤診斷的時間可達7個月。因診斷延誤，大多數PABC患者的病期偏晚，預后較差。造成這種現象的主要原因是妊娠哺乳期間雌、孕激素、催乳素及胎盤激素水平顯著升高，乳腺脹硬呈生理性增大，觸診時較小的腫塊較難區分是生理性還是病理性，而且妊娠哺乳期女性一般就診于婦產科，婦產科醫師對乳腺腫塊的接觸較少，容易忽視疾病的嚴重性[4]；再者乳房的毛細血管擴張充血及嬰兒的反復吸吮可加快腫瘤的擴散，使腫瘤體積增大或出現腋窩淋巴結轉移，這也是就診時病期較晚的原因。有文獻報道稱，PABC在妊娠早期確診的約為21.6%，妊娠中期約為43.3%，妊娠晚期約為35.1%[5]。妊娠早期乳房檢查非常重要，不能因為患者處于妊娠期而忽視乳房檢查，若觸診發現乳腺腫塊或者乳頭血性溢液需要盡快行相關專科檢查。

2 檢 查

2.1超聲檢查 超聲檢查具有簡單、安全、有效、可重復性強的優點，是乳腺癌常用的檢查方法。高頻彩色多普勒超聲對腫塊的囊實性、有無包膜及血流情況等有較好的判斷力。在妊娠期間，乳房觸診及鉬靶檢查的敏感性較低，超聲檢查無輻射、方便，對乳腺癌有較高的敏感性，并可以準確判斷腋窩淋巴結的轉移情況[6]。玄英華等[7]報道，妊娠期乳腺病灶可表現出明顯的邊界欠清晰的不規則低回聲惡性征象，有助于早期診斷PABC，其診斷的準確率較高。準確率的高低也依賴于超聲醫師的經驗。超聲檢查可幫助臨床醫師判斷患者的術前分期，可作為妊娠期婦女初診階段的首選檢查。

2.2乳腺鉬靶攝片 乳腺鉬靶攝片對于乳腺癌來說是一種非常重要的檢查方法。妊娠期乳腺血管及腺體增生明顯，使腺體密度增高，鉬靶X線不易穿透腺體。有文獻報道稱，鉬靶對于妊娠期乳腺惡性腫瘤的靈敏度<70%[8]。在有明顯腫塊的PABC患者中，因增殖腺體的高密度影使乳腺癌的一些征象難以分辨。同時X線對妊娠早期胎兒發育存在潛在危險，因而一般不作為首選的檢查方法。鉬靶X線易于發現腺體中的微鈣化和密度不均，可在高度懷疑惡性腫瘤時選用[9]，常規篩查不推薦鉬靶檢查。

2.3磁共振成像 磁共振成像因其良好的軟組織分辨率以及無輻射等優點而被廣泛的運用于臨床診斷中。對于非PABC患者，磁共振的靈敏度為85%～100%，特異度也高達90%[10]，但在PABC中需考慮胎兒因素。在動物實驗中，造影劑釓可通過胎盤屏障對胎兒造成危害，磁共振的強力磁場、氣穴效應以及發熱可能影響胎兒的生長發育[11]。妊娠前3個月是胎兒的生長發育期，應避免行磁共振檢查。另外,造影劑釓可溶于乳汁中，因此要求患者在檢查后48 h內不能哺乳，因此哺乳期患者也不推薦磁共振檢查。

2.4細針穿刺、空心針活檢、手術活檢 細針穿刺是常用的診斷乳腺癌的方法，但其只能做細胞學診斷，而不能做出組織學診斷。細針穿刺診斷的準確率為70%～90%[12]，因此在PABC的診斷中并非首選。妊娠哺乳期間，對乳腺的創傷性操作可能會引起膿腫或瘺，但文獻報道的關于空心針穿刺使乳汁瘺發生的可能性上升的案例很少[13]，因此在超聲引導下空心針穿刺活檢可作為妊娠期間乳腺腫塊的診斷方法。手術活檢作為穿刺結果不明情況下的補充，目前尚無資料表明乳房手術活檢可增加胎兒先天畸形率及病死率。手術切除活檢的病理結果準確，可幫助醫師根據腫塊的大小、病理類型選擇治療方案。因此,對觸診有明顯腫塊且超聲檢查高度懷疑惡性腫瘤的妊娠哺乳期患者行手術切除活檢是確診的最佳方案[14]。

3 治 療

PABC的治療原則與其他類型乳腺癌一樣，可采取手術、化療、放療、內分泌、分子靶向治療等。PABC的特殊之處在于必須考慮母親和胎兒的雙重因素。依據患者確診年齡、疾病分期、孕周、患者及家屬對治療的要求，具體治療方案應權衡利弊、慎重選擇，將治療帶來的對母親及胎兒的潛在危險降至最低。

3.1妊娠的處理 PABC患者一旦確診首先面臨的是對妊娠的處理。目前對是否終止妊娠尚存爭議。傳統觀點認為妊娠刺激腫瘤的生長，采取治療性的終止妊娠是重要的治療方法。但有文獻報道稱，采取終止妊娠治療的患者與未采取終止妊娠治療的患者的預后并無明顯差異，表明終止妊娠并不能改善預后，不建議常規行治療性的終止妊娠[15]。有學者認為妊娠的處理因充分考慮患者的意愿、疾病分期以及治療需要，對于發生于妊娠早期(妊娠前3個月)臨床分期為Ⅰ期的乳腺癌患者，手術治療后不需要術后放化療，可以繼續妊娠；對于妊娠期間，疾病分期已處于Ⅱ期或Ⅲ、Ⅳ期的患者或欲保留乳房的患者，術后需進一步接受放、化療，則應考慮終止妊娠[16]。

3.2手術治療 外科手術治療是非PABC最主要的治療方式，同時也是PABC最主要的治療方式。國外報道，整個孕期手術都可以安全進行，但大多數會選擇孕12周后進行，以減少流產的風險[17]。Difronzo等[18]認為，對于Ⅰ期、Ⅱ期和部分Ⅲ期乳腺癌患者，改良根治術是最佳選擇，如腫瘤已侵犯胸大肌可考慮根治術。若選擇保乳手術，因術后放療會影響胎兒的生長發育，故適用于妊娠末3個月的患者[19]。放療應選擇在分娩后進行，以保證胎兒的安全。考慮到放射性核素對胎兒的影響，目前并不推薦行前哨淋巴結活檢術。

3.3化療 許多PABC患者確診時腫塊已較大或已有淋巴結轉移，患者往往處于疾病的進展期。一般來說腫瘤直徑>2 cm或區域淋巴結陽性的PABC患者均應行輔助化療。回顧性研究表明，妊娠早期化療易引發自發性流產或胎兒畸形，應禁止妊娠早期化療，而妊娠中晚期化療相對較安全[20]。文獻報道的治療乳腺癌的藥物,如蒽環類、紫杉類也可用于妊娠中晚期患者，孕婦未發現嚴重毒性反應，也未發現新生兒畸形，但對胎兒帶來的遲發性毒性反應尚不明確[21-22]。目前可應用于PABC的化療方案有FEC(氟尿嘧啶+表柔比星+環磷酰胺)、EC(表柔比星+環磷酰胺)、FAC(氟尿嘧啶+阿霉素+環磷酰胺)、AC-T(阿霉素+環磷酰胺序貫多西他賽)。此外，對于哺乳期患者來說，化療藥物在乳汁中的含量尚不清楚，因此應盡量避免哺乳。在臨床工作中須全面評估化療的必要性，使化療所帶來的獲益大于其潛在的危險性，同時結合患者及家屬的意愿，全面評估預后再決定是否化療。

3.4放射治療 乳腺癌放療的范圍包括乳腺、胸壁以及淋巴結區，標準劑量為50 Gy[9]。PABC患者的放療范圍、劑量與非PABC相同。目前認為妊娠期胎兒允許接受的放射劑量的上限為0.05 Gy。輻射會引起胚胎死亡、胎兒畸形等并發癥的發生，由于妊娠后期胎兒會上升至放射野附近，即使在放療中對胎兒采取防護措施，暴露的劑量也會明顯增加[23]。因此,不建議妊娠期間行放射治療，應在產后或終止妊娠后進行，且放療開始的時間不遲于術后3個月。

3.5內分泌治療 PABC內分泌治療的決定因素是雌激素受體和(或)孕激素受體陽性。對PABC受體的研究發現，雌激素受體的陰性率較高[24]。他莫昔芬具有潛在致畸性，妊娠期使用會導致胎兒出現兩性畸形、頭面部畸形、眼耳脊柱畸形等[25]。目前認為PABC患者在妊娠期行內分泌治療是絕對禁止的，尤其是他莫昔芬禁用于妊娠期患者。內分泌治療應延遲至分娩和化療結束后使用。如果患者預后不良因素較多，可考慮卵巢去勢治療。因絕大部分藥物可進入乳汁，若患者產后需內分泌治療，治療期間應停止哺乳。

3.6分子靶向治療 分子靶向治療主要是用于原癌基因人類表皮生長因子受體2陽性的PABC患者。PABC患者使用曲妥珠單抗(赫賽汀)的臨床研究較少，大多數為個案報道[26]，因缺乏足夠的臨床證據，無法確定在妊娠期使用曲妥珠單抗的安全性。少量的個案報道發現曲妥珠單抗可透過胎盤屏障引起羊水過少，停藥后可自行恢復，未發現胎兒發育受影響[27]。但為安全起見，PABC患者暫不行分子靶向治療[28]。

4 預 后

PABC的預后與妊娠的關系不大，而與患者年齡、孕期及疾病分期等有關。Loibl等[29]報道，當腫瘤大小、淋巴結轉移數目及其他影響預后的標志物相類似時，PABC與非PABC的預后無明顯差異。隨著現在診治技術的發展，已出現了基因靶向治療，通過臨床醫師的綜合治療，PABC患者的生存期會進一步提高。

5 小 結

PABC患者的臨床癥狀常被妊娠期乳腺的生理性改變所掩蓋而未引起患者及臨床醫師的重視，導致確診時患者的臨床分期較晚。要想改善患者預后、延長生存期就要求乳腺專科醫師仔細觸診后選擇適當的檢查方法并密切隨訪觀察以盡早明確診斷，根據患者的實際情況行個體化的綜合治療。對于PABC還需要更多的臨床資料在診斷、治療和預后方面進行更深入的研究，提高早期診斷率，盡可能地降低綜合治療對胎兒造成的傷害，同時提高母親的生存率。

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