經導管關閉兒童膜周部室間隔缺損國內與國外不同觀點的分析

胡要飛(綜述)，劉 堅(審校)

(1.十堰市太和醫院兒科，湖北 十堰 442000； 2.襄陽市中心醫院兒科，湖北 襄陽 441021)

先天性室間隔缺損(congenital ventricular septal defect，CVSD)是兒科臨床最常見的先天性心臟畸形，發生率占成活新生兒的0.3%，先天性心血管疾病的25%～30%[1]。膜周部室間隔缺損(perimembranous ventricular septal defect，PMVSD)是CVSD的最常見類型，約占CVSD的80%[2]。外科手術矯治是CVSD治療的金標準，但是需要胸骨切開、體外循環，而且手術瘢痕影響美觀，患者需要承受心理和社會壓力。治療性心導管技術雖然可以解決這些問題，但兒童PMVSD的經導管治療至今仍然存在較大爭議。2008年美國心臟病學學院/美國心臟學會(American College of Cardiology/American Heart Association,ACC/AHA)發布的先天性心臟病指南[3]、2010年歐洲心臟病學學會(European Society of Cardiology,ESC)發布的先天性心臟病指南[2]都是針對成人先天性心臟病的，對于需要治療的CVSD，兩部指南都將外科手術作為首選推薦，治療性心導管僅作為備選方案，用于治療肌部和外科手術風險較高的CVSD。時至今日，國外累計經導管關閉的PMVSD病例數不足2000例[1]。與此不同，國內在2004年即發布了針對兒童CVSD的介入治療指南[4]，繼之在2011年再次發布了CVSD介入治療的中國專家共識[1]，進一步明確并且擴大了介入治療PMVSD的適應證，到2011年國內已累計完成超過20 000例的PMVSD介入治療[1]，僅2010年就完成了4252例[5]。國內與國外對待經導管治療PMVSD的態度為何如此不同？經導管治療PMVSD的安全性如何？該文擬就此問題進行綜述。

1 概 述

1.1PMVSD的定義和分型 在右心房與左心室之間有區域較廣泛的膜性間隔，該膜性間隔通常被三尖瓣隔瓣自左前斜向右后分為上、下兩部分，下部分即為室間隔膜部。但從胚胎發育來看室間隔膜部其實是中心纖維體在三尖瓣隔瓣下的延伸部分，被室上嵴、心室間隔和三尖瓣瓣環所環繞，局限于膜部室間隔的缺損稱為膜部CVSD，位于膜部周圍的缺損稱為膜周CVSD，膜部CVSD可涉及不同數量的膜部周圍的肌肉組織，稱為膜周部CVSD，通常將三者合稱為PMVSD[6]。根據解剖位置的不同，有學者將PMVSD進一步分為膜周流入道、膜周小梁部、膜周漏斗部三個亞型[7]。秦永文等[8]則根據左心室造影圖像將PMVSD分為漏斗形、囊袋狀、管形和窗形4種形態。

1.2PMVSD與心內重要結構的毗鄰關系

1.2.1PMVSD與心臟瓣膜的毗鄰關系 膜部間隔位于三尖瓣隔瓣、前瓣交界處，主動脈后半月瓣(無冠瓣)與右冠狀動脈半月瓣(右冠瓣)交界下方。正常成年人室間隔膜部距離主動脈右冠狀動脈竇(右冠竇)底部、后竇底部及三尖瓣隔瓣和前瓣結合處很近[9]，膜周流入道型PMVSD通常是被三尖瓣隔瓣完全遮蓋的，常有假性室隔瘤形成，PMVSD可以引起主動脈瓣的變形脫垂，繼而出現主動脈瓣反流，通常是主動脈右冠瓣尖部脫入缺損中[2]。

1.2.2PMVSD與傳導系統的關系 在正常心臟，房室結位于冠狀竇口至室間隔膜部之間、卵圓窩下方、三尖瓣隔瓣瓣環上方的右房心內膜下，遠端匯聚為希氏束，希氏束分為穿支部和分支部，穿支部穿過中心纖維體，沿膜部室間隔后下緣到達肌部室間隔頂端的左心室面，然后分為左、右束支。Milo等[10]發現在PMVSD患者希氏束穿過中央纖維體后通常走行于PMVSD邊緣的后下方，在膜周流入道型PMVSD，希氏束在左心室側距離缺損邊緣的距離只有2～3 mm，甚至希氏束及其分支都被包入室間隔膜性殘留組織內，在膜周小梁部型PMVSD，希氏束距離缺損邊緣稍遠，但仍可能有束支分支緊鄰缺損被包入膜性殘留組織內，膜周漏斗部型PMVSD，缺損邊緣與心臟傳導系統無直接關系。

2 PMVSD封堵器的類型及其結構

2.1國外PMVSD封堵器的類型及其結構 目前經美國食品藥品管理局批準用于臨床的CVSD封堵器只有Ampltzer肌部CVSD封堵器和CardioSEAL CVSD封堵器兩種，Ampltzer膜部CVSD封堵器至今未獲美國食品藥品管理局的批準，仍處于進一步臨床研究之中。CardioSEAL封堵器被批準用于治療外科手術難度較大或風險較高的CVSD患者。

Ampltzer膜部CVSD封堵器為不對稱雙盤狀結構，由長度1.5 mm的圓柱形腰部連接，在2個傘盤及腰部內縫有3層聚酯膜，右心室側傘盤的邊緣距離腰部2 mm，以降低對三尖瓣的影響，左心室側傘盤為偏心形狀，傘的上端靠近主動脈瓣一側比腰部多出0.5 mm的邊緣，以降低對主動脈瓣的影響，下端靠近心尖一側有5.5 mm的邊緣，在最遠端有一鉑金標記，為封堵器放置時指示方向。

2.2國內PMVSD封堵器的類型及其結構 目前國內多家公司生產的CVSD封堵器和進口的Amplatzer膜部CVSD封堵器被中國食品藥品監督管理局批準用于臨床。

國產PMVSD封堵器分為對稱型、偏心/非對稱型、零邊、細腰大邊4種。所有國產封堵器所用基本材料及右心室傘盤結構均與Amplatzer膜部CVSD封堵器相似，不同在于國產封堵器的腰部圓柱體的長度和左心室傘盤的結構，國內最早用于臨床的對稱型封堵器[11]腰部長度為5 mm，后改進為2～3 mm，偏心型腰部長度為2～2.5 mm，細腰大邊型腰部長度為2～3 mm，目前深圳一家公司最新一代CVSD封堵器的腰部長度統一為3 mm。對稱型封堵器呈“工”字形，左右傘盤直徑相等，比腰部直徑長4～6 mm，零邊型封堵器靠近主動脈一側沒有邊緣，靠近心尖一側邊緣為6 mm，細腰大邊封堵器左傘盤直徑比腰部直徑長8 mm。

得益于初期進行的封堵器創新和改進，包括加長封堵器腰部長度、改造左心室面傘盤形狀等，國內PMVSD封堵器的種類較國外豐富得多，特別是國內封堵器的腰部長度經過不斷改進，較國外封堵器長了1倍，這更加有利于對形態多樣的PMVSD進行個體化治療[8]。

3 PMVSD經導管治療的適應證

3.1國外PMVSD經導管治療的適應證 國外至今沒有發布有關經導管治療兒童PMVSD的指南。2007年歐洲一項關于經導管治療先天性CVSD的多中心注冊研究[12]共納入430例患者，中位年齡8歲，其中250例為PMVSD患者，其采用的CVSD介入治療納入標準包括：①孤立的CVSD；②先天性CVSD；③先天性CVSD手術后殘余分流；④肌部或膜周部CVSD；⑤有血流動力學意義的CVSD[經臨床資料和超聲心動圖和(或)心導管檢查證實]；⑥反復感染心內膜炎。

3.2國內PMVSD經導管治療的適應證 2004年國內第一個先天性心臟病經導管介入治療指南[4]發布，明確PMVSD的適應證包括①年齡通常≥3 歲；②對心臟有血流動力學影響的單純性CVSD；③CVSD上緣距主動脈右冠瓣≥2 mm，無主動脈右冠瓣脫入CVSD及主動脈瓣反流；在2004年指南的基礎上，2011年發布的常見先天性心臟病介入治療中國專家共識[1]進一步要求PMVSD介入治療患者體質量要>10 kg，PMVSD的直徑需>3 mm且<14 mm，在超聲大血管短軸五腔心切面PMVSD位于9～12點位置；而且進一步將無明顯血流動力學異常的直徑<3 mm的CVSD；直徑<5 mm，距離肺動脈瓣2 mm以上的嵴內型CVSD；感染性心內膜炎治愈后3個月，心腔內無贅生物的CVSD；上緣距主動脈右冠瓣≤2 mm，無主動脈右冠竇脫垂，不合并主動脈瓣反流或合并輕度主動脈瓣反流的CVSD；合并一度房室傳導阻滯或二度Ⅰ型房室傳導阻滯的CVSD；合并動脈導管未閉，且動脈導管未閉適宜介入治療的CVSD；缺損上緣距離主動脈瓣2 mm以上，伴有膨出瘤且出口相對集中的多孔型CVSD等7種情況定為介入治療的相對適應證。

可見國內外對于PMVSD經導管治療的適應證把握有明顯的不同，國內的篩選標準相對更嚴格，但也更具操作性，對患者的體質量、年齡和缺損的位置、直徑都有明確要求，國外則更側重于強調有血流動力學意義，對于體質量、年齡、缺損的位置和直徑等都沒有做明確的要求。

4 PMVSD經導管封堵治療的臨床實踐

4.1國外的臨床實踐 Ampltzer膜部CVSD封堵器應用于臨床后，早期的很多學者都認為是安全和有效的，結果令人鼓舞[13-14]。很快就有學者在更小的兒童(1.5～12歲)PMVSD患者中使用該裝置，該研究共有10例患兒接受了Ampltzer膜部CVSD封堵器治療，3例術后發生了暫時性的完全性左束支傳導阻滯，1例術后出現輕微殘余分流，持續3個月后消失，該學者認為新的Amplatzer膜部CVSD封堵器是一種有前途的設備[15]。可見早期的臨床實踐中，部分學者對于這些可能與封堵器有關的傳導異常并沒有給予足夠的重視。但同時也有學者就器械封堵這項新技術對膜周部室間隔的解剖結構及PMVSD的形態學特點進行了重新審視，指出PMVSD是三維的，缺損靠近主動脈瓣和三尖瓣，毗鄰房室傳導束，提醒在評估患者是否適合介入封閉治療時，尤其應該非常謹慎地評估靠近其周圍的重要結構[16-17]。隨著隨訪時間的延長和接受治療人數的增多，越來越多的相關并發癥被報道，2006年美國關于新型Ampltzer膜部CVSD封堵器用于治療PMVSD的多中心一期臨床試驗結果[18]發表，結果顯示35例患者中手術的技術成功率為91%(32/35)，嚴重并發癥發生率為8.6%(3/35)，包括肝周出血、三尖瓣腱索斷裂和完全性房室傳導阻滯(complete atrioventricular block，CAVB)，其中早發性CAVB和晚發性CAVB各1例，最終都植入了永久起搏器。另一個始于2002年的國際多中心臨床實驗[19]共納入了100例患者，短中期結果則顯示，手術的技術成功率為93%(93/100)，隨訪期間并發癥的發生率為29%(29/100)，包括術后心臟節律或傳導異常13例,其中2例CAVB患者需要植入永久性起搏器、術后出現瓣膜反流或原有反流加重18例(主動脈瓣和三尖瓣各9例)，并且提示體質量10 kg以下的患者比10 kg以上者并發癥的發生率明顯增高(58.3%和25.0%)。在諸多的并發癥中，受到關注最多的是瓣膜反流和房室傳導阻滯，而CAVB是最難被學者們[20-21]接受的嚴重并發癥。CAVB的類型通常分為術中、術后早期和晚期出現3種[22]。術后晚期出現的CAVB難以預測，一旦出現往往需要永久起搏器植入治療[12,23]，Yalonetsky等[24]報道的病例在術后38個月才出現莫氏2型房室傳導阻滯并進而發展為CAVB，因此Sullivan[21]稱晚發性CAVB是災難性的。Butera等[25]對104例患者術后平均隨訪38.5個月，CAVB發生率8.7%(9/104)，起搏器植入率5.7%(6/104)(發生CAVB患者的年齡均<6歲)。Predescu等[23]的研究對20例患者(平均年齡1.6歲，平均體質量9.7 kg)平均隨訪23.1個月，術后晚發性CAVB發生率更是高達22%(4/18)。面對如此情況，國外研究者對使用Amplatzer膜部CVSD封堵器治療兒童PMVSD的態度迅速轉為謹慎。多倫多大學兒童醫院甚至暫停了這項手術[23]，很多學者都提出需要進一步研究改進器械、進一步加強注冊登記和更長期隨訪觀察[20-21,23,25]。因此，國外至今沒有關于兒童PMVSD的治療指南發布，2008年ACC/AHA指南[3]和2010年ESC指南[2]即使針對成人CVSD也首先推薦外科手術修補，體現的也是這種謹慎的態度。

4.2國內的臨床實踐 周開宇等[26]通過分析發現，在中國先天性心臟病介入治療發展過程出現2次高峰，分別與Ampltzer封堵器引入及封堵器國產化有關。2002年Ampltzer膜部CVSD封堵器獲準進入中國后，國內迅速應用于PMVSD的臨床治療，早期的小樣本結果顯示該封堵器技術成功率高、并發癥少、近期效果良好[27-29]。與此同時趙仙先等[30]也報道了國產對稱封堵器在兒童PMVSD的早期良好效果。隨著臨床實踐經驗的逐漸豐富，國內學者不斷對國產CVSD封堵器進行改進，到2004年底4種類型的國產封堵器都已經在臨床得到應用[8]。2008年發表的一個使用國產PMVSD封堵器的多中心研究共納入412例患者，術后隨訪6個月至2年，結果顯示針對經過篩選的患者國產封堵器技術成功率高[96.6%(398/412)]、中期療效和安全性良好，沒有出現死亡和心包壓塞，盡管有6例患者出現CAVB，但都在術后3個星期內恢復，無一例患者需要置入永久起搏器[31]，提示經過改良的國產封堵器可能更適合用于PMVSD的治療。但張玉順等[32]關于PMVSD患兒介入治療相關并發癥的研究顯示手術技術成功率為97.7%(256/262)，術后暫時性節律異常發生率為29%(75/262)、傳導異常發生率為17.6%(41/262右束支阻滯，4/262左束支阻滯)，嚴重并發癥發生率為3.1%(8/262)，1例術后出現CAVB的患兒最終植入永久起搏器，提醒使用國產封堵器也應特別注意介入治療嚴重并發癥的防治。同期也有不同學者發布了Ampltzer膜部CVSD封堵器的中期研究結果，盡管術后也有明顯的心律失常和房室傳導阻滯但基本都是暫時性的，沒有嚴重的晚發性CAVB病例被報道[33-34]，這與國外明顯不同。隨著國產封堵器在臨床推廣使用，有學者將國產封堵器和進口封堵器進行了進一步對比研究，發現兩者在引起CAVB等嚴重心律失常方面無差異，但國產封堵器在封堵膜部瘤樣CVSD時殘余分流和心律失常發生率都顯著低于進口封堵器[35]，由于該研究為回顧性對照研究，并且沒有說明是否為同期對照，因此證據強度有限。Yang等[36]將Ampltzer膜部CVSD封堵器與國產對稱CVSD封堵器比較，兩組間成功率相似，心臟阻滯發生率國產對稱比進口偏心低。目前國產封堵器已經完全取代了進口封堵器[5]。隨著術后隨訪制度的規范和隨訪時間的延長，國內陸續有晚發性CAVB被報道[37-38]，最晚的1例在術后4年左右才出現[39]，這也引起了國內學者[7,38]的重視。

比較國內外臨床實踐不難看出，國內外學者對CVSD的認識和對手術適應證的把握、對治療性心導管技術的定位以及對術后隨訪的重視程度明顯是不同的。國外學者對無癥狀的小型PMVSD不主張干預，對有癥狀或有血流動力學意義的PMVSD，如果藥物治療有作用，手術一般在1歲末進行，否則在6個月內手術，加上國外對經導管治療PMVSD沒有更多的的限制，因此學者們就將此技術定位成外科手術的替代治療[20,23]，最后導致了國外介入治療病例中嬰幼兒患者和重癥患者比較多[12,23,25]，而年齡和體質量已經被證明與嚴重并發癥的發生有關[12]。國內對無血流動力學意義的PMVSD治療意見至今沒有統一[1]，出于各種原因，很多這樣的患兒接受了介入治療。早期因為受限于技術國內很少對嬰幼兒PMVSD患者進行介入治療，后來隨著國外相關的并發癥被報道，國內及時發布了指南，對患者的年齡和體質量進行了明確要求，因此，國內接受介入治療的CVSD患兒中輕癥和大齡兒童比較多[30,40]，這也是國內并發癥發生率明顯比國外低的原因之一。國外學者對術后隨訪很重視，進行了規范的術后隨訪，有詳細的術后長期隨訪資料[12,23,25]，而國內則缺乏規范的術后長期隨訪資料，結果就使國內對晚期并發癥的發現和認識明顯落后于國外，而且如果漏訪的病例足夠多，將可能導致對國產器械遠期安全性和有效性的高估。

5 經導管關閉PMVSD的安全性及有效性

2007年國外一項關于經導管治療PMVSD的歐洲多中心注冊結果發表[12]，該研究統計了2005年7月以前進行在線注冊的所有PMVSD介入治療病例，共納入430例PMVSD患者，有6種不同的封堵器械被應用，包括Amplatzer家族的肌部CVSD封堵器、動脈導管未閉封堵器、房間隔缺損封堵器和彈簧圈以及Starex封堵器，經過6個月到10年(平均隨訪時間2年)的隨訪觀察，結果顯示技術成功率95.3%(410/430)，早期并發癥發生率12.7%(55/430)，其中嚴重并發癥6.5%(28/430)，隨訪期間1例死亡，4例出現晚發性CAVB，都需要植入永久起搏器，研究發現接受手術時的年齡和體質量與嚴重并發癥的發生有關，認為經導管治療PMVSD甚至在很小的兒童都是一種有用的替代治療，但是CAVB的高發生率，特別是難以預知的晚發性CAVB有威脅生命的風險，應給予特別關注。

2009年國內胡海波等[41]報道了介入治療PMVSD的單中心長期隨訪結果，研究對該中心2002年11月至2007年11月所有445例PMVSD患者進行了平均25.6個月的隨訪，使用的CVSD封堵器包括Amplatzer膜部CVSD封堵器和國產對稱封堵器，結果顯示PMVSD總的技術成功率93.7%(417/445)，嚴重并發癥發生率2.2%(10/445)。文獻報道，目前國內CVSD封堵術總體成功率為96.45%、嚴重并發癥發生率為2.61%、病死率為0.05%[1]，但是相對于已經完成治療的龐大群體，由于長期隨訪資料的不足，遠期并發癥發病率尚不清楚。

可見，經導管關閉PMVSD的技術成功率很高，病死率很低，短-中期效果良好，但國外嚴重并發癥發生率明顯高于國內，由于可能出現晚發性并發癥，遠期預后有待進一步研究。

6 結 語

國內與國外學者對經導管關閉PMVSD態度不同的原因，主要在于手術相關嚴重并發癥發生率的明顯差異。這種差異是由國內外學者對CVSD的認識和對手術適應證的把握不同、對治療性心導管技術的定位不同以及對術后隨訪的重視程度不同導致的。另外，國內與國外所使用的封堵器械不同也是造成這種不同態度的重要原因。豐富的封堵器種類使國內很早就實現了PMVSD的個體化治療，而國外學者針對不同形態的PMVSD卻沒有太多的選擇，當唯一合適的封堵器暴露出嚴重并發癥后，治療只能暫停，這大大降低了他們的熱情、限制了治療技術的發展。最近在第一代基礎上改進而來的第二代Ampltzer膜周部CVSD封堵器臨床前試驗已經完成[42]，并且已經開始在臨床應用[43]，也許它的到來能夠改變國外學者目前的這種窘況，重新點燃他們的熱情，同時也為國產器械的創新提供有益借鑒，使國產封堵器的性能更加優良，更進一步降低手術相關并發癥的發生率。

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