阿爾茨海默病早期診斷的研究進展

李 陽(綜述)，李小鳳(審校)

(重慶醫科大學附屬第二醫院神經內科，重慶 400010)

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一種與年齡相關的、以進行性記憶缺失、智能減退等認知功能障礙以及行為改變為特征的中樞神經系統退行性變性疾病，是癡呆最常見的一種類型。65歲以上人群中癡呆的患病率為5.4%，隨著年齡增長患病率明顯增加[1]。AD可導致患者的知識、技能逐漸減退，使患者的日常生活與人際交往受到不同程度的影響，同時也給家屬及整個社會都帶來沉重的負擔。因此早期診斷AD，早期給予相關藥物干預對延緩疾病的發展有著極其重要的意義。目前多數醫院主要通過病史詢問、神經心理學測試量表篩查以及血液檢查、影像學檢查等排除其他原因所致的癡呆以診斷很可能的AD。由于AD早期并無明顯認知功能障礙或僅表現為輕度記憶障礙，與正常老齡化難以區分，給臨床早期確診帶來了很大的困難。現將目前早期診斷AD的檢測方法及研究進展予以總結。

1 神經心理學量表測試

使用神經心理學量表對患者的認知功能狀況、精神狀態、社會及日常生活能力進行評定是診斷AD的必要環節。臨床上常用篩查AD的量表有簡易精神狀態檢查表、7 min篩查量表(7 min)、蒙特利爾認知評估表等。賈建平等[2]在中國癡呆與認知障礙診治指南中推薦對所有患者進行相應的認知功能評估，推薦使用簡易精神狀態檢查表進行癡呆篩查，指南及大量研究報道證實，蒙特利爾認知評估表量表對于輕度認識功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)的篩查較簡易精神狀態檢查表更敏感，特異性更高。AD早期主要表現為情景記憶障礙，測試的量表有邏輯記憶測試、加州語言學習測試、雷伊聽覺語言學習測試等。許多研究證實,加州語言學習測試的延遲回憶測試對于預測MCI患者發展為癡呆尤其是AD的可能性有較高的診斷意義，測試操作過程較簡單易于被測試者接受[3]。另外，命名測試和Benton視覺保持測試分別用于記憶功能測試和視空間能力測試，語言流利測試、Wisconsin卡片分類測試、連線測試等主要用于執行功能測試[1]，這些量表對于鑒別AD與其他類型癡呆有一定意義。

2 生物標志物檢測

大量研究證實，AD患者腦脊液及血液中β淀粉樣蛋白(Aβ)、總tau蛋白(t-tau)及磷酸化的tau蛋白(P-tau)水平有不同程度的改變，這些變化出現在臨床表現之前[4]。2011年美國AD最新診斷指南將生物標志物的檢測納入AD所致癡呆的診斷標準中[5]。但目前對于AD患者生物標志物水平變化的研究結果尚不完全一致，且未進行大規模的標準化研究。

2.1腦脊液生物標志物檢測 研究發現，AD患者腦脊液中Aβ42水平較正常對照組明顯降低，但在血管性癡呆及額顳葉癡呆等其他類型癡呆患者腦脊液中也可以觀察到同樣改變，結合Aβ42水平及Aβ42/Aβ40比率的檢測能提高AD診斷的敏感性及特異性[6]。AD患者腦脊液中t-tau水平及P-tau水平較正常對照組高，t-tau診斷的敏感性較低，P-tau水平升高對于AD診斷更有意義。目前研究較多的有P-tau181、P-tau231及P-tau199。研究表明，tau水平的變化晚于Aβ水平的改變，因此推測腦脊液中Aβ水平及Aβ42/Aβ40比率降低較P-tau水平升高在AD早期診斷的敏感性及特異性更高[7]。

國外一項研究發現，AD患者腦脊液中胰島素水平顯著降低，這種變化在女性患者中更為顯著，且腦脊液中胰島素水平與血漿Aβ42水平、認知功能評分呈正相關[8]。結合腦脊液中胰島素水平、Aβ42水平及tau水平進行t-tau/(Aβ42*insulin)比率的檢測，對于早期診斷女性AD患者具有較高的敏感性及特異性[8]。

2.2血液生物標志物檢測 血液生物標志物水平的改變不如腦脊液敏感。研究發現，AD早期血漿Aβ42水平會顯著降低，但也有研究顯示AD患者與正常對照組血漿Aβ42水平無明顯差異[7,9]。多數研究認為血漿Aβ42/Aβ40比率降低對AD早期診斷的特異性較高[9]。

血小板是血液中Aβ淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)的主要來源，一項關于血小板內APP形成率的回顧性分析研究發現，AD患者血小板內APP形成率顯著低于正常對照組及非AD的癡呆對照組，這種變化在AD早期即會出現，且降低程度與AD的嚴重程度呈正相關[7,10]。因此，通過檢測血小板內APP形成率與神經影像學檢查結合可提高診斷的特異性[10]。

2.3唾液生物標志物檢測 最新研究發現，不同程度的AD患者唾液Aβ42水平存在顯著差異：輕度AD組唾液Aβ42水平較正常及帕金森病對照組明顯升高，中度AD組次之，重度AD患者唾液Aβ42水平則與正常及帕金森病組無明顯差異，證明唾液Aβ42水平升高對于AD的早期診斷具有預測意義[11]。

3 神經影像學檢查

3.1腦部磁共振成像

3.1.1結構磁共振成像 結構磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是目前使用最廣泛的診斷方法。研究證實，AD患者的海馬及全腦體積萎縮率明顯高于正常老年人[12]。在AD早期患者中，左側海馬明顯萎縮，而右側并不顯著，海馬平均彌散度顯著升高[13]。AD的神經病理改變在海馬旁回區的腦皮質非常容易出現，此病變主要從內嗅海馬向皮質聯合區發展，基于組織病理學依據(AD早期階段在嗅球、嗅束區發現神經纖維纏結病變)，可以認為內嗅皮質及海馬是最早受AD病變影響的區域[14]。

有研究發現，大約10%的MCI患者會出現中顳葉、顳皮質、頂上小葉、前扣帶回及丘腦等部位萎縮[14]。有研究利用中顳葉萎縮視覺分級的方法對受試者進行MRI檢查，結果證實視覺分級MRI能夠早預測正常人及MCI患者發展為AD的風險，將視覺分級MRI的方法納入常規的MRI檢查中，也許能提高AD的早期檢出率[15]。

3.1.2血氧水平依賴腦功能成像 血氧水平依賴腦功能成像是目前應用最廣泛的腦功能成像方法。它是通過血氧飽和度和血流量的變化來觀察神經元的功能活動，成像結果容易受血管狀態的影響。因此，可以利用血氧水平依賴腦功能成像來觀察腦血管反應性損害的范圍和損害程度，這種損害在AD認知功能障礙及神經元變性過程中起著關鍵性作用。Cantin等[16]的研究顯示，AD組最初的血氧水平依賴腦功能成像反應信號改變較對照組輕微，但信號降低持續的時間較正常對照組長，提示其氧氣攝取率及脫氧血紅蛋白濃度降低；受試者均存在腦血管阻力降低，以后部大腦灰質區域顯著，這種血管調節異常可出現在AD早期階段。國內有研究利用靜息狀態下功能MRI自發性低頻振幅對AD患者靜息狀態下激活的腦功能區進行研究，結果發現靜息狀態下，AD組右側海馬、海馬旁回、左額下回及雙側小腦后葉腦區自發性低頻振幅值較正常對照組增高，而楔前葉、后扣帶回及左側丘腦區自發性低頻振幅減少[17]。這些發現對于AD的診斷以及其發病機制的探索都有重要意義，但由于該試驗樣本量較小，有待進一步擴大樣本量進行相關研究探索。

3.1.3磁共振光譜學 磁共振光譜學(magnetic resonance spectroscopy，MRS)在認識細胞膜及能量代謝中起著重要作用，MRS的實驗能夠導出細胞條件，如細胞內的pH值、能量及細胞膜的新陳代謝，這些因素與神經元的代謝直接相關。最新研究通過多體素31P MRS方法在短時間內對受試者進行海馬區細胞內pH值及神經化學物質的檢測，結果發現AD組左側海馬細胞內pH值向堿性范圍升高，而正常對照組左側海馬pH值向酸性范圍降低，同時檢測到左側海馬區磷肌酸、γ-ATP、磷酸雙酯的升高及磷酸單酯減少，說明這些區域能量代謝減低。這一發現證明，利用多體素31P MRS的方法檢測海馬區生物標志物對于AD具有很好的診斷價值[13]。

3.1.4彌散張量成像 彌散張量成像是一種能夠測量水分子熱運動的MRI技術，可用于觀察疾病所致神經纖維的改變及腦白質結構變化，已有大量研究通過對AD患者腦彌散張量成像檢測發現腦白質高信號改變，且在AD早期邊緣區腦白質信號已有顯著變化，并有研究證明中顳葉萎縮和白質高信號與AD疾病的發展有獨立而顯著的關聯[18]。

3.2正電子發射計算機斷層掃描

3.2.118F氟代脫氧葡萄糖正電子發射計算機斷層掃描腦成像 使用18F氟代脫氧葡萄糖正電子發射計算機斷層掃描(18F fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography，18F FDG PET)腦成像檢測AD患者早期腦內葡萄糖代謝以衡量神經元功能，發現局部腦組織葡萄糖代謝降低(主要為顳頂葉皮質、后扣帶回皮質、額葉皮質)，對于早期預測AD及區別不同形式的癡呆都具有很重要的意義，是一項具有高敏感性、高特異性的區域腦神經功能檢測指標[19]。

3.2.2淀粉蛋白分子探針PET腦成像 腦內Aβ蛋白沉積是目前公認的AD特征性病變。可使用淀粉蛋白特異性分子探針結合活體PET腦功能成像來觀察腦內Aβ蛋白分布及Aβ沉積區血流變化。目前研究較多的淀粉蛋白分子探針是11C PIB、11C SB-13、11C BF-227、18F FDDNP、18F AV-45及18F GE-067等。研究發現在AD及MCI患者中，FDG PET成像顯示低葡萄糖代謝率的某些區域在早期PIB PET成像時出現PIB明顯滯留，提示這些區域Aβ蛋白沉積較多且血流量降低[20]。這些受損區域主要出現在后扣帶回及額頂葉皮質。低代謝及低血流量改變已證實對MCI患者轉變為AD有預測性的意義。

3.3單光子發射計算機斷層掃描 使用Aβ斑塊特異性示蹤劑進行腦單光子發射計算機斷層掃描成像是一種簡單、可靠、重復性較高的評估腦血流灌注方法。許多關于碘-123-2-(4′-二甲基氨基苯基)-6-三正丁基錫咪唑并[1,2-α]吡啶 123I單光子發射計算機斷層掃描成像的研究顯示，AD患者的腦成像表現為優勢半球或雙側額頂枕葉對示蹤劑的攝取率明顯高于其他腦組織區域，提示該區域Aβ斑塊聚集明顯，且存在血流灌注不足，但相比PET而言，單光子發射計算機斷層掃描的敏感性較低[21]。

4 電生理檢查

許多臨床試驗通過對AD患者、正常對照患者及其他類型神經退行性疾病患者的腦電圖特殊誘發電位圖像比較研究發現，AD患者腦電圖像主要表現為α波幅降低，而頻率并明顯無減慢，部分AD患者腦電圖像存在高波幅的δ波、θ波和(或)低頻β波。這些腦電活動異常表現主要與病變區血流及代謝改變有關[14,22]。事件相關電位中的P300和N400在認知功能評估中應用較多，研究發現AD患者P300及N400可出現波幅減低及潛伏期延長，但診斷的特異性較低。

5 基因檢測

已有大量研究及尸檢結果證實，AD的發生主要與APP及早老素1、早老素2等基因突變相關[23]。研究發現，apoE4及其等位基因是AD的高危因素，它與AD的發生、發展有關，可預測MCI患者向AD轉化的風險，但在其他類型癡呆患者中也可檢測到apoE4及其等位基因，以此診斷AD的特異性較低，因此沒有足夠的證據表明apoE4及其等位基因可以作為AD的早期診斷依據[1,23]。

研究發現AD患者存在大腦氧化應激損傷，這些損傷很可能也發生在患者外周的器官中，如三級結構改變的p53蛋白(未折疊p53)曾在早期AD患者的突變B淋巴細胞內被發現[23]。一項關于AD相關基因突變的Meta分析得出，位于第11號染色體上的MS4A4A基因、位于第6號染色體上的CD2相關蛋白CD2AP基因、位于第7號染色體上的受體酪氨酸激酶EPHA1基因及位于第19號染色體上的CD33基因均易發生突變，上述基因突變都可能與AD的發生有關[10]。

6 其他診斷方法

體質量指數(body mass index，BMI)與AD相關性的研究很多，得出的結論也不一致。有研究發現，早期BMI評估及BMI隨著時間的變化對AD的發生有預測意義，在青壯年時期BMI低的人易患AD，而另一些研究卻指出，高BMI與AD的發生呈正相關[24]。BMI與AD的相關性有待進一步研究證實。

AD患者存在明顯的嗅覺障礙，包括嗅覺閾值障礙、嗅覺識別力減退、嗅覺鑒別力減退以及嗅覺記憶障礙。但目前嗅覺檢查特異性不高，需完善和發現新的嗅覺檢查方法[25]。

此外，視覺形態學生物標志物檢查有希望成為一種無創性的篩查AD的方法，但是找到一種敏感性和特異性都比較高的生物標志物進行檢測卻需要進一步探索[26]。

7 小 結

目前僅靠一種診斷方法診斷AD難度較大且誤診率高，綜合多種方法早期診斷AD能提高診斷的敏感度及特異性。采用神經心理學量表評估認知功能損害特點，并結合腦成像影像學檢查(功能MRI、PET、單光子發射計算機斷層掃描等)及一些最新研究的方法(血小板生物標志物檢測、唾液Aβ水平檢測等)或許能為臨床上AD的早期診斷提供可靠、敏感的依據。

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