心房顫動抗栓治療進展

孟曉冬(綜述)，馬 娜(審校)

(甘肅省第二人民醫院心內科，蘭州 730000)

心房顫動(房顫)是一種常見的心律失常,我國30～85歲人群中房顫患病率為0.77%,在非瓣膜性房顫患者中,缺血性卒中的年發生率(約5%)是非房顫患者的2～7倍[1]。老年人房顫并發缺血性卒中的30 d病死率高達24%，且存活者多遺留身體殘疾[2]。臨床上抗栓治療缺乏規范，傳統的阿司匹林、華法林是否能與新型抗栓藥物聯合應用，孰勝孰略，近幾年爭議不斷，現綜述如下。

1 藥物治療

1.1阿司匹林 歐洲心臟病學會2010年房顫指南、美國心臟病學會基金會、美國胸科醫師學會第九版《抗栓治療與血栓形成預防指南》(ACCP9)[3]等均建議卒中危險分層CHA2DS2-VASC積分[心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲(2分)、糖尿病、卒中(2分)、血管疾病、年齡65～74歲、性別(女性)]為0的低危房顫患者只需服用阿司匹林。以往風濕性二尖瓣疾病合并房顫，華法林是標準療法,Lavitola Pde等[4]研究發現，風濕性二尖瓣疾病合并房顫患者分別服用阿司匹林和華法林，一年內均沒有任何栓塞,證實阿司匹林可有效預防血栓。非瓣膜性房顫卻有不同，有資料顯示[5]，抗凝治療可顯著降低缺血性卒中和體循環栓塞發生率,而僅用阿司匹林起不到以上作用?？紤]非瓣膜型房顫患者多有高齡、高血壓、糖尿病等危險因素，危險分層均中危以上。

1.2維生素K拮抗劑華法林 在過去的60年中,華法林是最前沿的房顫患者抗血栓的治療藥物,但需要國際標準化比值(international normalized ratio，INR)頻繁監測。有薈萃分析房顫患者使用華法林，保持INR2～3可減少缺血性卒中病死率,而INR>3增加了2.66倍的病死率[6]。也有研究顯示[7]，60歲和80歲兩組房顫患者分別服華法林或阿司匹林，華法林組獲得最低病死率，說明年齡也不是使用華法林的障礙。另外，慢性腎病合并房顫患者口服華法林,使缺血性卒中/系統性栓塞減少76%[8]。我國《老年人心房顫動診治中國專家建議2011》[9]指出口服華法林建議目標年齡<75歲INR為2.0～3.0,年齡≥75歲INR 1.6～2.5。

1.3新型口服抗凝劑 對于亞洲人群來說，華法林相關的顱內出血風險是白種人的4倍，新型口服抗凝劑(new oral anticoagulants，NOAC)由于其良好的藥理特征給房顫卒中預防帶來了新選擇。隨著RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE等Ⅲ期臨床研究結果的相繼公布，NOAC的療效和安全性得到進一步驗證，與華法林相比，不僅所有的NOAC在房顫卒中預防研究的主要終點均達到卒中非劣效性標準，而且均顯著降低出血性卒中風險[10-11]。2012年更新的歐洲心臟病學會房顫管理指南[12]指出，根據臨床凈獲益對于CHA2DS2-VASC評分為1分或者以上者，首選NOAC治療，推薦級別優于華法林，而同年發布的《心房顫動抗凝治療中國專家共識》[1]也指出，NOAC療效不劣于或優于華法林，而嚴重出血風險低于華法林。

1.3.1利伐沙班 Xa因子抑制劑起效快，生物利用度高，治療窗寬，ROCKET-AF[13]老年亞組分析對年齡<75歲及年齡≥75歲患者的卒中及全身栓塞發生情況分別進行評估，結果顯示治療期間利伐沙班療效顯著優于華法林，且降低顱內出血和致死性出血，利伐沙班也顯著降低冠狀動脈事件風險，從機制上說，這可能是由于Xa因子除了生成凝血酶之外，還可通過抑制炎癥前狀態，改善動脈粥樣硬化。

1.3.2阿哌沙班 Xa因子抑制劑，ARISTOTLE[10]研究顯示，與華法林相比，阿哌沙班可顯著降低卒中、體循環栓塞、死亡和大出血發生率。無論腎功能如何，阿哌沙班均能降低卒中死亡和大出血發生率，且在腎功能不全患者中使用阿哌沙班時大出血減少的程度最明顯，無論卒中風險評分(CHADS2)積分[心力衰竭、高血壓、年齡、糖尿病、卒中(2分)]和CHA2DS2-VASC積分以及出血風險評估(HAS-BLED)情況如何，阿哌沙班優于華法林，提示房顫患者在使用阿哌沙班抗凝時，可能無需考慮患者風險的評分，阿哌沙班治療組更少的患者終止治療[14]。AVERROES試驗也證實，對于房顫患者預防卒中，阿哌沙班優于華法林，其可顯著降低出血的風險并降低風險的全因病死率[15]。

1.3.3達比加群 直接凝血酶抑制劑，唯一推薦為房顫復律前后抗凝的新型抗凝劑，2012年歐洲心臟病學會[12]指出，對于房顫持續時間≥48 h或發作時間未明的患者，推薦在心臟復律之前接受口服抗凝劑華法林(INR 2.0～3.0)或達比加群≥3周，成功的心臟復律后進行抗凝治療≥4周，具有卒中危險因素或房顫復發可能的患者，在心臟復律后應考慮終身進行口服抗凝治療。

1.4無需治療 孤立的房顫患者(年齡<65年和沒有血管疾病)雖然每年的卒中率女性比男性稍高,但仍不需要抗凝治療[16]。Taillandier等[17]報道，616例房顫患者(CHA2DS2-VASc積分為0)口服抗凝治療和(或)抗血小板治療對卒中/血栓無改善,也沒有改善生存或凈臨床益處,支持目前的指南建議低風險的患者可不用抗凝或抗血小板治療。Chao等[18]的研究也是針對房顫低風險患者，包括509例男性(CHA2DS2-VASc分數為0)和320例女性(CHA2DS2-VASc分數為1)未接受任何抗凝治療，以缺血性卒中為臨床終點，發現男性房顫組與無房顫組事件率等同，相比之下,女性房顫組比非房顫組仍面臨高缺血性事件。

2 特殊情況下的抗栓治療

2.1老年房顫患者腦卒中 對房顫所致急性缺血型卒中的患者，早期不推薦抗凝治療,從早期使用阿司匹林轉為抗凝治療的時機，應依據實際情況而定，總的原則為安全并盡早轉為口服抗凝藥物，對嚴重神經功能缺損或出血風險較高的患者，應在腦卒中發生2周后轉為抗凝；小卒中可在發病后2～3 d病情穩定后即可開始[9]。房顫合并短暫性腦缺血患者在排除出血后應盡早開始抗凝治療。

2.2房顫患者復律期間的抗凝治療 ACCP9[3]建議房顫持續時間未知或持續>48 h需應用藥物或電復律者，在復律前口服華法林(INR 2.0～3.0)至少3周。RE-LY研究亞組研究顯示，經食管超聲介導的簡化抗凝方案可作為復律前常規抗凝至少3周的替代方案，患者先接受抗凝治療，一旦達標即行食管超聲篩查左心耳或心房是否存在血栓，如不存在，立即復律，反之繼續抗凝[10]。復律前若明確房顫持續<48 h使用普通肝素或低分子肝素后即可復律，復律后至少抗凝4周，由于房顫導管消融后部分患者會出現遠期復發和無癥狀房顫，4周后根據卒中危險分層選擇是否長期抗凝治療[10]。

2.3房顫患者合并穩定性冠心病 SPORTIF[19]研究發現，聯合華法林INR(2.0～2.6)和阿司匹林使嚴重出血風險增加近2倍，但卒中和心肌梗死復合終點較單用華法林未減少，故ACCP9[3]建議房顫合并穩定性冠心病患者應單用華法林。

2.4房顫患者合并急性冠狀動脈綜合征 Fosbol等[20]觀察非ST抬高心肌梗死房顫患者1年后相對于阿司匹林組,抗血栓強化治療組(阿司匹林+氯吡格雷，華法林+阿司匹林，氯吡格雷+阿司匹林+華法林)增加出血風險,認為老年非ST抬高心肌梗死房顫患者隨后的出血和主要心血管事件的風險都很高，加強抗血栓形成的治療也增加出血的風險?！独夏耆诵姆款潉釉\治中國專家建議2011》[9]指出，急性冠狀動脈綜合征患者不論是否行冠狀動脈介入治療，都應短期(1～3個月)應用三聯抗栓治療(華法林、阿司匹林、氯吡格雷)并密切觀察出血情況，病情穩定后可單用華法林。

2.5經皮冠狀動脈介入術后 有研究分析發現，三聯抗栓治療可使卒中高?；颊唢@著獲益，在金屬裸支架置入后1個月或藥物洗脫支架置入后3～6個月，支架內血栓形成風險明顯降低，且三聯抗栓治療風險較高，ACCP9建議這種強化抗栓治療僅可短期應用，其后可華法林聯合一種抗血小板藥物治療至1年，1年后如無冠狀動脈事件可長期單用華法林[21]。Ruiz-Nodar等[22]觀察CHA2DS2-VASC積分>1分的房顫患者接受經皮冠狀動脈介入術后，大多數有很高的出血風險,即便如此，口服抗凝治療仍可改善心房顫動患者預后，降低病死率和主要心臟不良事件。國內也有資料顯示，接受藥物洗脫支架的房顫患者,三聯抗栓治療的心腦血管保護作用最強,可明顯降低主要心腦血管不良事件的發生率,但其總出血事件發生風險亦增加,同時發現年齡和既往消化道潰瘍病史是出血事件的獨立預測因子[23]。Kiviniemi等[24]觀察房顫患者不間斷口服抗凝治療(INR 2～3.5)的同時接受經皮冠狀動脈介入術治療，與用肝素短期替代組比較主要不良心血管腦血管事件或主要出血差異無統計學意義，認為中度以上風險房顫患者在接受經皮冠狀動脈介入術治療的同時接受口服抗凝劑安全有效。Rubboli等[25]報道經皮冠狀動脈介入術的房顫患者,48%接受雙重抗血小板療法,32%接受三聯療法,18%接受口服抗凝劑+阿司匹林,累積1年發生的主要不良心血管事件高達27%,三組比較差異無統計學意義，主要的出血也被限制在3%,三組比較差異無統計學意義。我國《老年人心房顫動診治中國專家建議2011》建議經皮冠狀動脈介入術后，應用華法林的腦卒中高?；颊呖刹煌Ｓ萌A法林，加用阿司匹林和氯吡格雷[9]。

2.6圍術期處理 圍術期出血及栓塞風險加大，Nanda等[26]報道1例需要長期用抗凝劑的78歲房顫女性,被發現有超過70%的左頸動脈狹窄，在左頸動脈內膜切除術前48 h停用華法林,接受阿加曲班argatroban的橋接療法，術中連續阿加曲班輸液，術后被轉換回華法林和隨后安全出院，給房顫患者圍術期如何安全用藥很大啟發。圍術期新發房顫多為良性，處理目標為控制心室率，血流動力學穩定者多于術后24 h自動轉復。對癥狀明顯或心室率很難控制者需復律，術后發生的房顫若持續時間持續48 h以上，最好用肝素類或華法林抗凝治療[9]。

2.7創傷檢查 抗栓治療的同時創傷性檢查是否安全，尚缺乏大樣本分析。日本學者報道因血栓栓塞高危狀態接受抗血栓制劑患者，十二指腸內鏡或結腸鏡穿刺活檢，在2周內無任何出血癥狀，認為可不停藥檢查[27]。

3 抗栓治療的安全性及對策

3.1安全監測 對于接受任何NOAC治療的患者，推薦進行腎功能基線和常規的一年一次評估,中度腎功能不全(肌酐清除率為30～49 mL/min)的患者，其頻率應增加為每年2～3次，不推薦NOAC(達比加群，利伐沙班，阿哌沙班)用于重度腎功能不全(肌酐清除率<30 mL/min)的患者[28]。對于華法林，INR監測頻率受患者健康狀況，用藥依從性，聯合用藥情況，飲食結構變化，華法林劑量調整等因素的影響，尚無統一標準，在美國通常1個月1次，英國可延長至3個月。ACCP9[3]建議INR長期穩定者，監測時間間隔可延長至3個月。

3.2INR過高處理 有研究表明[9]，INR為4.5～9而無出血表現時，給予維生素K后可迅速降至正常范圍；INR>9但無出血者，停用華法林的同時給予維生素K 2.5～5 mg；INR為4.5～10且無出血時，僅需停用華法林，無需常規應用維生素K；INR≥10無出血時停用華法林的同時應用維生素K，如服用華法林時發生嚴重出血，應給凝血酶復合物，同時給予維生素K 10 mg緩慢靜脈滴注，并補充凝血因子。

4 結 語

房顫具有很高的致殘率和致死率，血栓栓塞是主要原因?？诜顾ㄋ幬锸悄壳白钣行У胤乐狗款澫嚓P性血栓栓塞的辦法，由于服用華法林需要頻繁監測INR,患者依從性差，使用嚴重不足，新型抗凝藥即使在國內上市也可能因價格昂貴不能為絕大多數房顫患者接受，正確評估患者危險分層，在抗凝和出血風險之間找到平衡，給予相關合理藥物選擇，勢在必行。臨床也需要有更多有效藥物及治療方法引領房顫腦卒中預防新時代的到來。

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