同型半胱氨酸和2型糖尿病關(guān)系的研究進展

崔建蕾，陳 統(tǒng)(綜述)，張永莉(審校)

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 延安 716000)

Yu等[1]對55個正常糖耐量和80例2型糖尿病患者進行的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病人群有顯著高的血漿同型半胱氨酸。目前已經(jīng)在人類和嚙齒類動物之間對糖尿病和血漿同型半胱氨酸的關(guān)系進行了研究。Pravenec等[2]發(fā)現(xiàn)，喂養(yǎng)缺乏葉酸食物的大鼠血漿葉酸水平顯著降低，同型半胱氨酸增加近3倍，糖耐量降低。可見高同型半胱氨酸和2型糖尿病有關(guān)。該文從血漿同型半胱氨酸與胰島素缺乏、胰島素抵抗方面對血漿同型半胱氨酸和2型糖尿病關(guān)系的研究進展進行綜述。

1 同型半胱氨酸影響胰島素分泌

同型半胱氨酸通過損傷胰島β細胞影響胰島素分泌。有人認為同型半胱氨酸是一種神經(jīng)毒素類，對神經(jīng)內(nèi)皮細胞具有細胞毒性[3]。胰島β細胞和神經(jīng)細胞有相似的表型，因此同型半胱氨酸通過損傷胰島β細胞引起胰島素分泌失調(diào)，抑制基礎(chǔ)胰島素分泌和受刺激后的胰島素分泌[3]。同型半胱氨酸可被轉(zhuǎn)換成其活性硫酯(同型半胱氨酸硫內(nèi)酯)，這些氨基硫醇可以增強氧化應(yīng)激、損傷DNA而具有細胞毒性。同型半胱氨酸硫內(nèi)酯對胰島素原纖維有細胞毒性，從而對胰島素原纖維產(chǎn)生病理損害[4]。有研究表明，高同型半胱氨酸導(dǎo)致胰島β細胞功能障礙和死亡是通過不依賴跨膜電位和Ca2+變化機制[5]。高同型半胱氨酸可以增加活性氧的種類，但高同型半胱氨酸損害胰島素分泌不依賴過氧化氫產(chǎn)生，同型半胱氨酸對胰腺β細胞產(chǎn)生有害的非氧化行為[6]。

研究發(fā)現(xiàn)，同型半胱氨酸損害胰島素分泌是通過β細胞糖代謝和主要的刺激-分泌偶聯(lián)產(chǎn)生障礙所致，同型半胱氨酸并沒有增加胰島β細胞凋亡，把BRIN-BD11細胞(a insulin secreting beta-cell line;primary rat islet cells)分別置于有和沒有同型半胱氨酸的環(huán)境中，觀察細胞糖代謝(通過磁共振評估細胞糖代謝)，發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸可以抑制受葡萄糖刺激后的胰島素分泌，并呈濃度依賴性，這種抑制可被逆轉(zhuǎn)(除了特別高濃度的同型半胱氨酸)[7]。13C葡萄糖磁共振顯示在葡萄糖C2、C3和C4的位置谷氨酸鹽的標記減少，表明同型半胱氨酸減少依賴三羧酸循環(huán)的葡萄糖代謝從而影響胰島素分泌[7]。同型半胱氨酸也可抑制促胰島素分泌物質(zhì),包括營養(yǎng)(丙氨酸、精氨酸、2-酮異己酸)、激素(胰高血糖素樣肽1、抑胃肽和縮膽囊素8)、神經(jīng)遞質(zhì)(乙酰膽堿)、藥物(甲苯磺丁脲、福司可林、佛波醇12-肉豆蔻酸鹽13-乙酸鹽)、活化腺苷酸環(huán)化酶、蛋白激酶C以及氯化鉀或高濃度的去極化濃度的Ca2+[3,7]。

同型半胱氨酸導(dǎo)致胰島素結(jié)構(gòu)改變，影響分泌。用光譜技術(shù)研究牛胰島素的結(jié)構(gòu)性質(zhì)和聚集特點，從0～500 μmol/L增加同型半胱氨酸硫內(nèi)酯的濃度，顯示以劑量依賴的方式導(dǎo)致胰島素結(jié)構(gòu)改變。大量α結(jié)構(gòu)的天然蛋白質(zhì)逐漸變?yōu)橛姓郫B片的局部折疊結(jié)構(gòu)。由于胰島素的C肽β鏈在這種蛋白結(jié)構(gòu)穩(wěn)定中起重要作用，因此同型半胱氨酸硫內(nèi)酯導(dǎo)致的這種結(jié)構(gòu)改變，影響胰島素濃度[8]。體外研究表明，高同型半胱氨酸水平可以造成胰島β細胞分泌胰島素的通路的可逆性損傷[9]。但是,這種作用機制在體內(nèi)胰島細胞值得進一步研究。

2 同型半胱氨酸與胰島素抵抗

流行病學(xué)和實驗研究發(fā)現(xiàn)血漿同型半胱氨酸和胰島素抵抗有關(guān)。在西班牙兒童和未成年人中發(fā)現(xiàn)血漿總半胱氨酸上四分位數(shù)和肥胖風險、胰島素抵抗風險獨立相關(guān)[10]。2型糖尿病人群中同型半胱氨酸和胱天蛋白酶抑制劑C有顯著的相關(guān)性，胰島素抵抗指數(shù)和胱天蛋白酶抑制劑C四分位數(shù)成比例的增加[11]。巴西受試者橫斷面研究的結(jié)果顯示，在代謝綜合征患者中，高濃度的血漿胰島素和尿酸顯示發(fā)生高同型半胱氨酸風險高[12]。動物實驗中Goto-Kakizaki鼠在1個月時出現(xiàn)輕度的無統(tǒng)計學(xué)意義的胰島素的升高，但當2～3個月，一旦多器官的胰島素抵抗尤其是肝臟胰島素抵抗形成，就會出現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)意義的高胰島素血癥[13]。在2型糖尿病患者臨床試驗中，葉酸可以降低血漿同型半胱氨酸水平21.2%，改善胰島素抵抗20.5%[14]。

肝臟是糖代謝的主要器官，同型半胱氨酸導(dǎo)致胰島素抵抗可能是通過影響肝臟的糖代謝平衡。喂養(yǎng)富含甲硫氨酸食物導(dǎo)致的高同型半胱氨酸小鼠與正常飲食小鼠對比，血漿胰島素升高，高胰島素血癥小鼠肝細胞磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK)基因高表達，損害胰島素信號肽而增加肝糖輸出，以環(huán)腺苷酸依賴蛋白激酶依賴方式上調(diào)PEPCK，產(chǎn)生胰島素抵抗[15]。也有研究表明，高同型半胱氨酸鼠組的胰島素抵抗指數(shù)明顯增加，同型半胱氨酸提高6-碳酸葡萄糖酶(G6Pase)和PEPCK的轉(zhuǎn)錄水平，促進G6Pase和PEPCK蛋白表達，增強糖異生和肝糖原分解導(dǎo)致胰島素抵抗[16]。高同型半胱氨酸鼠的肝糖原水平顯著減少，肝神經(jīng)細胞死亡誘導(dǎo)蛋白激酶表達上調(diào)，協(xié)同糖原合酶激酶3β和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶去磷酸化。因此，高同型半胱氨酸可能是通過誘導(dǎo)肝神經(jīng)細胞死亡誘導(dǎo)蛋白激酶表達，損害肝糖原合成，導(dǎo)致胰島素抵抗[17]。

脂肪細胞可以改善胰島素敏感性，脂肪組織擴大，以調(diào)節(jié)過多的脂質(zhì)，來避免異位脂肪蓄積和脂毒性(如肌肉、肝臟、胰腺)。同型半胱氨酸抑制脂肪形成，影響胰島素敏感性[18]。同型半胱氨酸阻礙脂肪組織中表達最高的過氧化物酶體反式激活，抑制有絲分裂克隆擴張形成和3T3-L1前脂肪細胞分化，抑制脂肪組織形成。同型半胱氨酸對胰島素的信號通路產(chǎn)生有害影響，用羅格列酮代替胰島素誘發(fā)脂肪形成，結(jié)果表明，同型半胱氨酸抑制胰島素刺激脂肪形成[18]。也有研究認為，高同型半胱氨酸鼠的同型半胱氨酸在脂肪組織中可能下調(diào)磷酸肌醇依賴的激酶1表達，抑制p-絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Thr-308)的生成，影響磷脂酰肌醇-3-羥激酶/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶信號通路，導(dǎo)致脂肪細胞對葡萄糖代謝的紊亂，產(chǎn)生胰島素抵抗[19]。高同型半胱氨酸提高血漿三酰甘油，促進內(nèi)臟脂肪組織脂質(zhì)沉積，引起胰島素抵抗[20]。抵抗素是脂肪組織產(chǎn)生胰島素抵抗的介質(zhì)，同型半胱氨酸上調(diào)抵抗素的分泌和表達，產(chǎn)生胰島素抵抗[21]。也有學(xué)者認為同型半胱氨酸由于形成同型半胱氨酸硫內(nèi)酯，增加氧化應(yīng)激損害胰島素信號肽，從而導(dǎo)致胰島素抵抗[22]。

3 高同型半胱氨酸與糖尿病

糖尿病對不同組織中同型半胱氨酸的分解代謝和循環(huán)有直接影響，因為這些組織含有可以被胰島素和葡萄糖調(diào)節(jié)的特異性酶類[23]。Vayá等[24]對66例病態(tài)肥胖患者，女47例，男19例，平均年齡(41±12)歲和非肥胖66例，女43例，男23例，平均年齡(45±11)歲進行l(wèi)ogistic回歸分析，顯示腹部肥胖和葡萄糖>11.5 mmol/L構(gòu)成獨立的高同型半胱氨酸預(yù)測因素，腹部肥胖和胰島素抵抗等相關(guān)因素提高同型半胱氨酸水平。在2型糖尿病患者中胰島素可以增加蛋氨酸轉(zhuǎn)甲基，損害同型半胱氨酸轉(zhuǎn)硫基作用[23,25]，因此出現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥。有研究表明，甲基團和同型半胱氨酸代謝損害是糖尿病特有的，可能與用胰島素缺乏和(或)伴隨的高血糖有關(guān)[26]。Noll等[27]在Goto-Kakizaki鼠實驗發(fā)現(xiàn)，同型半胱氨酸代謝和胰島素的關(guān)聯(lián)可能是通過肝臟的第一步轉(zhuǎn)硫作用，胰島素缺乏或胰島素抵抗可以增加肝胱硫醚β合成酶活動，從而降低血同型半胱氨酸[27]。高胰島素-正葡萄糖鉗夾實驗誘導(dǎo)的高胰島素血癥刺激健康人血漿同型半胱氨酸的轉(zhuǎn)硫基[28]。

4 小 結(jié)

同型半胱氨酸與糖尿病有著密切關(guān)系，同型半胱氨酸主要參與糖尿病患者的胰島素的分泌及胰島素抵抗。糖尿病患者血漿同型半胱氨酸增高，而同型半胱氨酸可加重糖尿病患者的胰島素的分泌降低和胰島素抵抗病理生理變化。因此對糖尿病患者及糖耐量異常患者應(yīng)該常規(guī)檢測同型半胱氨酸，并及早采取控制措施，控制血同型半胱氨酸水平，阻止高同型半胱氨酸對糖尿病患者的不良影響。隨著研究的進一步深入，同型半胱氨酸與糖尿病的關(guān)系將進一步明確，針對同型半胱氨酸的干預(yù)，將成為治療糖尿病的一項有效方法。

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