脂聯素基因單核苷酸多態性與妊娠期糖尿病相關性的臨床意義

張 春(綜述),梁旭霞(審校)

(廣西壯族自治區人民醫院婦產科，南寧 530021)

脂聯素是由脂肪組織特異性分泌的蛋白質，由人類脂聯素基因編碼[1]。脂聯素基因由3個外顯子和2個內含子構成，編碼244個氨基酸,有潛在的調節胰島素敏感性的作用[2-3]。糖耐量減低的程度隨妊娠進展而不同，多數孕婦于產后糖耐量很快恢復正常，如再次妊娠，GDM的復發率為17%～70%。產后糖耐量恢復正常的婦女在今后的生活中傾向于發展為2型糖尿病，這些婦女5～15年后診斷為2型糖尿病的概率是25%～60%，GDM患者所生的孩子將來患糖尿病的風險比普通人高2～4倍[4-5]。年齡、肥胖、種族、不良生育史和糖尿病家族史是影響GDM的主要因素，其他環境因素(如經濟、文化水平及飲食結構等)都與肥胖、種族有協同作用[6]。有研究認為,GDM是遺傳物質在妊娠期間引發胰島素抵抗增加而導致的[7]?，F對研究脂聯素基因單核苷酸多態性與GDM的相關性的圓心及臨床意義進行綜述。

1 脂聯素基因單核苷酸多態性與GDM的相關性

近年來，國內外許多學者相繼研究脂聯素基因單核苷酸多態性與各代謝性疾病發生的相關性。目前許多研究表明脂聯素基因多態性與代謝性疾病的發生相關，不同群體研究結果之間存在顯著差異[8]。研究表明，GDM與2型糖尿病在許多方面相似，胰島素缺陷和胰島素抵抗是兩者重要的發病機制[4,9-11]。夏暉等[2]研究在中國人群中對脂聯素基因的兩個單核苷酸的多態性(single nucleotide polymorphisms,SNP)SNP+276和SNP+45進行篩查，結果表明：SNP+45的3種基因型分布差異有顯著性,糖尿病患者群中G→G基因型明顯多于非糖尿病患者人群,提示該基因可能是中國人2型糖尿病的易患基因，也可能是GDM的易患基因。鄭艷莉等[12]研究了脂聯素基因單核苷酸多態性+45T→G及+276G→T與GDM及妊娠結局的關系，結果提示，脂聯素基因單核苷酸多態性+45T→G與GDM的發生存在一定關聯，亦與其妊娠結局有關；單核苷酸多態性+276G→T與GDM的發生及妊娠結局無明顯關聯。陳震宇等[13]報道了脂聯素基因啟動子區單核苷酸多態性與GDM的相關性。結果提示脂聯素基因-11426A→G位點多態性可能與GDM的發生有關，G等位基因在GDM孕婦中分布頻率增加，A→G突變可能通過降低血清脂聯素水平參與GDM的發生。劉樓等[14]認為，GDM患者的脂聯素外顯子2和內顯子2上存在等位基因單核苷酸多態性，與GDM患者血清脂聯素水平有明顯相關。Grimsby等[15]報道表明，進一步研究對脂聯素基因具有活化性能的酶或催化劑，將是治療妊娠期糖尿病潛在的新藥物的發展方向。

2 脂聯素與GDM的相關性

脂聯素參與調節胰島素抵抗和葡萄糖代謝。Mazaki-Tovi等[16]研究認為，懷孕會增加胰島素抵抗，因此脂聯素類似一個胰島素抵抗調制器。Lacroix等[17]報道支持脂聯素水平較低的女性在妊娠期更易出現胰島素抵抗，并增加患GDM風險的觀點。脂聯素與胰島素抵抗有高度相關性，脂聯素調節異常與GDM肥胖有關聯，與妊娠期間身體質量指數呈負相關[18-20]。Vitoratos等[21-22]研究在探討妊娠期和產后血清脂聯素的變化與胰島素抵抗的關系中，也支持血清脂聯素水平的增加或降低與胰島素抵抗相應改變的觀點。Paradisi等[23]認為脂聯素不是GDM的獨立預測指標。Kinalski等[24]的研究結果表明，脂聯素濃度可能不是簡單地反映GDM產婦肥胖和胰島素抵抗的狀態，但可能是導致懷孕期間葡萄糖代謝異常的重要因素之一,篩選此類脂聯素水平較低的患者可潛在影響和預防GDM。楊海瀾等[25]報道了胎盤部位脂聯素及其受體基因信使RNA表達在GDM病理狀態下的變化趨勢及與新生兒體質量、新生兒重量指數之間的關系，結果提示胎盤組織中存在脂聯素及其受體基因的表達；胎盤來源的脂聯素及其受體可能參與了胎兒生長發育的調節。

3 脂聯素為GDM的診治提供新方向

GDM是于妊娠期診斷的糖耐量減低和糖尿病的總和,如控制不當可導致嚴重的母體和胎兒近期和遠期并發癥或合并癥。從2011年12月1日起，我國開始實施新的妊娠期糖尿病診斷行業標準，新標準中糖耐量的正常數值分別縮小為空腹5.1 mmol/L，服用葡萄糖后1 h為10.0 mmol/L，服用葡萄糖2 h后的血糖值為8.5 mmol/L，任何一次血糖值異常都可以診斷為妊娠期糖尿病。何鐳等[26]通過對GDM餐后血糖水平與妊娠結局的研究，提出GDM孕婦產前血糖與妊娠結局有關,血糖水平越高,妊娠結局越差,應嚴格控制產前血糖至理想水平。妊娠期應對血糖水平全面評估，應注意以下兩點：①如果孕前已經診斷糖尿病，一定要做全面的評估，包括眼底、心功能、肝腎功能、血脂等檢查，化驗糖化血紅蛋白了解近期血糖控制情況，如果口服降糖藥要改為胰島素，劑量穩定后再懷孕，孕期血糖控制平穩，母嬰的不良結局發生概率也會大大降低。②如果孕前未做檢查，但早孕期空腹血糖提示可能為糖尿病合并妊娠者，要通過監測大輪廓血糖，在飲食運動指導的前提下，盡早使用胰島素，從最低劑量開始，根據血糖情況調整，在短時間內將血糖調整至比較穩定的水平，胎兒長期暴露在高血糖的環境下發生心臟畸形及其他畸形以及生后代謝異常的機會增加。臨床醫師如果僅僅依靠孕期糖耐量檢查來判斷是否為GDM，會漏診部分患者，進而影響妊娠結局。如何提高GDM的檢出率，是研究方向之一。目前GDM的治療方法有以下幾點：飲食調節；運動治療；胰島素治療；GDM病情監測。臨床上，因GDM患者存在不同年齡、體質量指數、種族、有無不良生育史及糖尿病家族史等的差異，治療效果不一。程飛等[27]研究孕期脂聯素水平變化與GDM發病的關系，提示GDM組孕婦脂聯素水平顯著下降，低脂聯素血癥不僅反映了母體肥胖和胰島素抵抗狀態，而且可能促進了孕期糖代謝損害的發生，低脂聯素血癥是預測GDM發病和轉歸的重要因素之一。所以研究脂聯素為GDM診治提供新的方向，對調整現有GDM診斷標準及進行個性化的新的治療方案提出可能依據。

4 小 結

近年來,妊娠合并糖代謝異常發生率逐年增加，由于臨床醫師的及時診斷和規范治療，使得妊娠合并糖代謝異常的母兒結局明顯改善，但現有針對妊娠合并糖代謝異常的診治仍存在一定局限性，臨床監管困難，治療效果受影響。脂聯素基因與各代謝性疾病的發生有相關性，而目前基因多態性又是產科的研究熱點之一，研究脂聯素基因單核苷酸多態性與GDM相關性的最終目的是更大程度地提高GDM的檢出率，更好地對高危孕產婦進行管理、監測，做好疾病的二級預防工作，同時指導臨床進行有效的治療，以減少合并GDM的危害，減少母體和胎兒近期和遠期并發癥或合并癥，改善母兒結局。

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